Derivados de amida del ácido hialurónico en osteoartrosis.

Hexadecilamidas de ácido hialurónico caracterizadas porque la hexadecilamida del ácido hialurónico tiene ungrado de amidación entre 0.

1 y 5% para usar en el tratamiento de articulaciones afectadas por osteoartrosis,trauma, inflamación y/o desgaste debido al envejecimiento de la estructura de la articulación.

Derivados de amida del ácido hialurónico en osteoartrosis

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención concierne a un biomaterial fabricado de hexadecilamidas de ácido hialurónico (HA) , particularmente la hexadecilamida del HA, administrada por la vía intra-articular como un sustituto parcial/total del fluido sinovial para tratar las articulaciones afectadas por la osteoartrosis (OA) así como los casos de inflamación de las articulaciones y/o trauma que cause daño al cartílago y/o sinovia (asociado con dolor) . Finalmente, describimos y reivindicamos su uso en el tratamiento de las articulaciones donde la estructura completa muestra signos de desgaste debido al envejecimiento fisiológico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La osteoartosis/osteoartritis (OA) es una afección seriamente incapacitante caracterizada por una erosión progresiva del cartílago de la articulación debido a la degradación de la matriz articular y la pérdida de los componentes celulares principales: condrocitos.

La etiología exacta de la afección no es aún clara. Sin embargo, los estudios recientes han mostrado que puede ser desencadenado por desbalance mecánico que afecta toda la articulación. La inestabilidad de la articulación mecánica puede ser causada por diversos factores (por ejemplo, trauma y/o tensión mecánica que involucra la cápsula articular in toto, inflamación del sistema articular) y puede alterar el delicado equilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular, que se sintetiza principalmente por los condrocitos y sinoviocitos.

Cuando se altera esta perfecta, pero frágil homeostasis, la degradación de la matriz se compensa por su síntesis, debido a la pérdida de condrocitos, y empeora gradualmente.

Claramente, la carga excesiva y/o incorrecta de la articulación puede causar una respuesta del condrocito que que se manifiesta en la síntesis de las mismas enzimas responsables de la degradación del cartílago, las enzimas proteasas denominadas metalo-proteinasas (MMP) . Estas son sintetizadas por los condrocitos cuando son estimulados por las citocinas inflamatorias, tales como IL-1 y TNF-a, que se producen y liberan en la cavidad de la articulaci

ón, particularmente en el inicio de una patología inflamatoria. La IL-1 estimula además la síntesis de altos niveles de óxido nítrico (responsable de la muerte del condrocito por apoptosis) así como la inhibición de la síntesis de proteoglicano (componentes de la matriz) por los propios condrocitos (Dozin B. y otros, Matrix Biology, 2002, 21:449-459) .

Se conoce que la matriz extracelular debe ser integral para que los condrocitos sobrevivan. Los datos en la literatura científica han demostrado que la degradación de las moléculas de la matriz puede dar lugar a la liberación de otras moléculas (que igualmente se derivan de la degradación de la matriz) igualmente capaces de inducir apoptosis del condrocito (Cao L. y otros, Exp Cell Res, 1999, 246:527-537) .

Por esta razón, el cartílago de los pacientes osteoartrósicos presenta una disminución en la celularidad y un aumento correspondiente en la formación de "lagunas" vacías dentro de la matriz articular.

Altos niveles de IL-1 se han encontrado en el líquido sinovial de pacientes que sufren de artritis reumatoide (RA) y artritis psoriásica (Arend W.P. y otros, Arthritis Rheum, 1995, 38:151-160) .

El proceso de envejecimiento fisiológico de las superficies de la articulación parece además involucrar mecanismos enzimáticos peculiares a la OA. Por lo tanto, los tratamientos habitualmente usados para tratar esta patología también se aplican a articulaciones con cartílago dañado parcial o totalmente por el envejecimiento "normal" de la articulación.

La matriz del cartílago está constituida por una estructura tridimensional formada por moléculas de colágeno y complejos de proteoglicanos agregados. Estos a su vez están constituidos por una estructura de soporte basada en ácido hialurónico que interactúa con moléculas de glicosaminoglicano (GAG) , unidas de forma no covalente a secuencias de polipéptidos asociadas con el ácido hialurónico (HA) , dando así al cartílago propiedades mecánicas y viscoelásticas.

Claramente, HA es una molécula con propiedades viscoelásticas especiales, sintetizada y secretada también en la cavidad articular principalmente por los sinoviocitos (Asari A. y otros, Arch Histol Cytol, 1995, 58 (1) :65-76) y por lo tanto es uno de los principales componentes de líquido sinovial. Cuando la articulación se mueve lentamente, HA actúa como un lubricante viscoso, mientras que cuando se mueve enérgicamente las propiedades elásticas de HA permiten que actúe como un amortiguador contrarrestando cualquier trauma o microtraumatismo al que pueda exponerse la articulación.

Se sabe que las características funcionales del líquido sinovial dependen tanto de la concentración y el grado de polimerización de HA, y que cualquier cambio en éstas puede conducir a daño histológico de tipo OA de la articulación El reemplazo de HA (y de glicosaminoglicanos en general) en el líquido sinovial sano es usualmente rápido (1 día en las ovejas) , pero en el curso de la OA, una caída en su concentración (asociada con una disminución de GAG) y su peso molecular promedio (MW) ha sido observado, así como una marcada disminución en su reemplazo (Balazs EA. y otros, J Rheumatol Suppl, 1993, 12:75-82; Belcher C. y otros, Annals of the Rheumathic Disease, 1997, 56:299-307) .

Otros hallazgos han mostrado que HA no solamente tiene propiedades de viscosuplementación biomecánicas, sino también la capacidad para proteger condrocitos de la acción de IL-1, medida como el porcentaje de la síntesis de proteoglicanos (Brun P. y otros, OsteoArthritis and Cartilage, 2003, 11:208-216) , (Stove J. y otros, Journal of Orthopaedic Research, 2002, 20:551-555) .

Basándose en estas observaciones, fue Balazs, quien primero sugirió que la evolución de la osteoartrosis podría modificarse mediante la administración de HA exógeno, especialmente de HA de alto peso molecular, directamente en la cavidad articular.

Existen varios medicamentos disponibles en el mercado para la administración intra-articular de HA en la OA, tales como: Hyalgan®, HA purificado a partir de crestas de gallo con un MW de: 5-7, 5 X 105 Da (patente europea núm. 0138572 B1) ; Synvisc®, (Hylan G-F 20) HA reticulado con formaldehído y divinil sulfona con un PM de: 6-7 X 106 Da (patente de Estados Unidos 4, 713, 448) , Artz®, HA con PM: 6, 2-12 X 105 Da.

WO2004/011503 describe geles de derivados del ácido hialurónico en los cuales un grupo amina que contiene un compuesto sacárido se une a un ácido hialurónico por amidación. Dicho grupo amina que contiene el compuesto sacárido es derivado de quitosana o ácido hialurónico deacetilado y sus derivados. WO2002/30990 describe derivados de amida reticulados del ácido hialurónico obtenido por reticulación del polímero u oligómero con dos o más grupos amina, con ácido hialurónico o su s sales de hialuronato a través de la reacción de amidación. Dicho polímero u oligómero puede ser quitosana o sus derivados, ácido hialurónico deacetilado o sus derivados, polietilenglicol o proteína o péptido con dos o más grupos amina reactivos los que pueden aceptar protones. Además, la patente europea núm. 1144459 B1 describe y reivindica un nuevo derivado del HA para el tratamiento de patologías de la articulación en OA. Es un derivado de ácido hialurónico reticulado con poliaminas para formar enlaces amida con los grupos carboxi del HA. Está en forma de un hidrogel generalmente insoluble en agua, preparado y posteriormente probado con un grado final de reticulación de 50% (Barbucci R. y otros, Biomaterials, 2002, 23:4503-4513) .

Las inyecciones intraarticulares de AH son conocidas por proporcionar viscosuplementación y mejorar la función de las extremidades afectadas por la patología OA, con la consiguiente reducción en el dolor de la articulación. Sin embargo, el tiempo de permanencia de HA en la cápsula articular se limita a alrededor de 40 horas después de la aplicación de Hyalgan® (Fraser JR. y otros, Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1993, 22:9-17) mientras que en el caso de Synvisc® puede durar unos pocos días (Fiorentini R., Proceedings of the US FDA Advisor y Panel on Orthopaedic and Rehabilitation Devices, 11/21/96 Fairfax (VA) :CASET Associates, 1996; Berkowitz D., Proceedings of the US FDA Advisor y Panel on Orthopaedic and Rehabilitation Devices, 11/20/96 Fairfax (VA) :CASET Associates, 1996) .

Esta limitación significa que ciclos de administración semanal son generalmente requeridos, con un total de por lo menos... [Seguir leyendo]

1. Hexadecilamidas de ácido hialurónico caracterizadas porque la hexadecilamida del ácido hialurónico tiene un grado de amidación entre 0.1 y 5% para usar en el tratamiento de articulaciones afectadas por osteoartrosis, trauma, inflamación y/o desgaste debido al envejecimiento de la estructura de la articulación.

2. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas hexadecilamidas son sustitutos parciales y/o totales del líquido sinovial.

3. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde en dichas hexadecilamidas el grado de amidación promedio es 2%.

4. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde en dichas hexadecilamidas el grado de amidación promedio es 5%.

5. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dichas hexadecilamidas son solubles en agua.

6. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 5 en donde en dichas hexadecilamidas el peso molecular del ácido hialurónico está en el intervalo entre 400 y 3x106Da, particularmente entre 1x 105Da y 1x 106Da, y más particularmente aún entre 500, 000 y 750, 000 Da.

7. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dichas hexadecilamidas se elaboran en forma de geles, hidrogeles, polvos, microesferas, nanoesferas.

8. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico de acuerdo con la reivindicación 1para usar en el tratamiento de articulaciones afectadas por osteoartrosis, trauma, inflamación y/o desgaste debido al envejecimiento de la estructura de la articulación.

9. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 8 en donde en dichas hexadecilamidas el grado de amidación promedio es 2%.

10. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicacións 8-9 en donde dichas hexadecilamidas son solubles en agua.

11. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 10 en donde en dichas hexadecilamidas el peso molecular del ácido hialurónico está en el intervalo entre 400 y 3x106Da, particularmente entre 1x 105Da y 1x 106Da, y más particularmente aún entre 500, 000 y 750, 000 Da.

12. Biomateriales constituidos por hexadecilamida del ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicaciones 8-11 en donde dichas hexadecilamidas se elaboran en forma de geles, hidrogeles, polvos, microesferas, nanoesferas.

13. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 12 en asociación con sustancias farmacológicamente y/o biológicamente activas.

14. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 13 en asociación con BMP2 y/o BMP7.

15. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 12 en donde dichos derivados de hexadecilamida son un vehículo para las células diferenciadas y/o no diferenciadas.

16. Biomateriales constituidos por hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 15 en donde dichas hexadecilamidas con un vehículopara los condrocitos y/o células mesenquimales.

17. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas hexadecilamidas están en asociación con sustancias farmacológicamente y/o biológicamente activas.

18. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas hexadecilamidas son un vehículo para las células diferenciadas y/o no diferenciadas.

19. Hexadecilamidas de ácido hialurónico para usar de acuerdo con la reivindicación 18 en donde dichas células diferenciadas y/o no diferenciadas son condrocitos y/o células mesenquimales.