Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrilico.

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico de fórmula general (I) **Fórmula**

en la que

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12,

cicloalquilo C3-8, alqueniloC2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidosrespectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R', -X, -OR', -SR', -NR'2,-SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN y CONR'2, en el que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; oR1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 6 miembrosque, dado el caso, puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y ungrupo SO2 y que puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN y CONR'2, en el que R' es hidrógeno o un grupoalquilo C1-12;

Y se selecciona entre (C≥O)OR3, CN y (C≥O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionanindependientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, ariloC6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o variosgrupos seleccionados del grupo constituido por -R', -X, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C≥O)R', -CN yCONR'2, en el que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12.

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-aminoacrílico por reacción de ácidos carboxílicos fluorados con derivados de ácido dialquilaminoacrílico y haluros de 5 ácido.

Los derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico, como, por ejemplo, los ésteres del ácido 2-trifluorometil-3aminoacrílico y los ésteres del ácido 2-difluorometil-3-aminoacrílico, son valiosos productos intermedios para la preparación de pirazoles sustituidos que se pueden usar como fungicidas.

Es ya conocido que se pueden obtener ésteres trihaloacilados del ácido aminoacrílico por reacción de las cloroacroleínas correspondientes con una amina sustituida (véase Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754) . El inconveniente de este procedimiento reside, sin embargo, en que las cloroacroleínas usadas como compuestos de partida son difíciles de preparar y demasiado caras para una aplicación técnica.

Por el documento EP-A-1000926 se sabe que se obtienen trihaloacil-aminopropenoatos por reacción de trihaloacetoacetatos con dialquilformamidoacetales. El inconveniente reside en este caso en que como productos secundarios se generan los compuestos desacilados que se han de separar del producto deseado.

El documento WO-A-03/051820 divulga que se pueden obtener derivados de ácido 2-perhaloacil-3-amino-acrílico por reacción de ésteres del ácido 3-aminoacrílico con anhídridos de ácido perhaloalquilcarboxílico. El inconveniente reside en este caso en que para la preparación de los derivados fluorados se necesitan los caros y de bajo punto de ebullición cloruros de ácido o anhídridos. Cuando se usa, por ejemplo, anhídrido del ácido trifluoroacético, se pierde un equivalente del valioso elemento fluorado.

El documento WO-A-05/042468 expone un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil-3amino-acrílico en el que se usan haluros de ácido. Resulta costoso preparar estos cloruros de ácido a partir de los ácidos. Además, su uso es complicado debido a los bajos puntos de ebullición.

Hojo et al., Chemistr y Letters, Chemical Society of Japan: 449-502 (1976) describe la reacción de éteres de vinilo,

sulfuros de vinilo y amidas de vinilo con anhídridos mixtos de la fórmula CH3COOCOCF3, que reaccionan dando los compuestos trifluoroacetilados (en lugar de acetilados) . Puesto que en el procedimiento de acuerdo con la invención no se usa ningún ácido anhídrido como producto de partida, e in situ tampoco se puede detectar ningún anhídrido mixto sustituido con haloalquilo, la publicación de Hojo no representa ningún punto de partida para el procedimiento de acuerdo con la invención.

El objetivo de la presente invención consistía en proporcionar procedimientos nuevos y rentables para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico a partir de ácidos carboxílicos fluorados que no presentaran los inconvenientes antes descritos.

El objetivo se alcanzó de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’,

- (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y un grupo SO2 y que puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo

C1-12;

Y se selecciona entre (C=O) OR3, CN y (C=O) NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y

CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; y

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo o alquilarilo antes mencionados pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

caracterizado porque se hacen reaccionar

ácidos carboxílicos fluorados de fórmula (II)

en la que X1 y X2 presentan los significados antes mencionados, con derivados de ácido 3-aminoacrílico de fórmula (III)

en la que R1, R2 e Y presentan los significados antes mencionados, y, en presencia de una base, con un haluro de ácido de fórmula (IV)

en la que R9 se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y

CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

Hal representa halógeno.

Sorprendentemente, los derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico de fórmula (I) se pueden preparar con buenos rendimientos y alta pureza en las condiciones de acuerdo con la invención, de modo que el procedimiento de acuerdo con la invención no presenta los inconvenientes descritos en relación con el estado de la técnica.

El procedimiento de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema (I) :

Esquema (I)

Definiciones generales En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) comprende, salvo que se defina lo contrario, aquellos elementos que se seleccionan del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose con preferencia flúor, cloro y bromo, y con especial preferencia flúor y cloro.

Los grupos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes en el caso de sustituciones múltiples.

Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan, por ejemplo, entre trifluorometilo (CF3) , difluorometilo (CHF2) , CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.

En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos alquilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X) , alcoxi (-OR’) , tioéter o mercapto (-SR’) , amino (-NR’2) , sililo (-SiR’3) , carboxilo (-COOR’) , ciano (-CN) , acilo (- (C=O) R’) y amido (-CONR’2) , en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.

En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados saturados monocíclicos con 3 a 8 miembros de carbono en el anillo, que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos cicloalquilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X) , alcoxi (-OR’) , tioéter o mercapto (-SR’) , amino (-NR’2)... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y un grupo SO2 y que puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

Y se selecciona entre (C=O) OR3, CN y (C=O) NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

y

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo o alquilarilo antes mencionados pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1

12;

caracterizado porque se hacen reaccionar

ácidos carboxílicos fluorados de fórmula (II)

en la que X1 y X2 presentan los significados antes mencionados, con derivados de ácido 3-aminoacrílico de fórmula (III)

en la que R1, R2 e Y presentan los significados antes mencionados, y, en presencia de una base, con un haluro de ácido de fórmula (IV)

en la que R9

se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo constituido por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, - (C=O) R’, -CN y CONR’2, en el que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;

Hal representa halógeno.

2. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-fluoroacil-3-amino-acrílico de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí entre restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19, o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede contener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y un grupo SO2, Y se selecciona entre (C=O) OR3, CN y (C=O) NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre restos alquilo C1-12, restos arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19, y

X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, restos alquilo C1-12, restos haloalquilo C1-12, restos arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19, 20 caracterizado porque se hacen reaccionar ácidos carboxílicos fluorados de fórmula (II)

en la que X1 y X2 presentan los significados antes mencionados, con derivados de ácido 3-aminoacrílico de fórmula (III)

en la que R1, R2 e Y presentan los significados antes mencionados,

y, en presencia de una base, con un haluro de ácido de fórmula (IV) 10

en la que R9

representa restos alquilo C1-12, restos cicloalquilo C3-8, restos haloalquilo C1-12, restos arilo C5-18 o arilalquilo C7-19 y

Hal representa halógeno.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí entre metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperidinilo o pirrolidinilo; Y se selecciona de (C=O) OR3, en el que R3 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo;

X1 y X2 se seleccionan independientemente entre sí de flúor, cloro, bromo e hidrógeno; Hal representa cloro o bromo; R9 se selecciona de restos alquilo C1-12.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2 son metilo,

Y es (C=O) OC2H5; X1 es flúor; X2 es hidrógeno; Hal es cloro y R9 es metilo.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los ácidos carboxílicos fluorados se seleccionan del grupo constituido por ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido difluorocloroacético, ácido clorofluoroacético, ácido 2, 3, 3, 3-tetrafluoropropiónico, ácido 2, 2, 3, 3-tetrafluoropropiónico, ácido 2, 2difluoropropiónico, ácido pentafluoropropiónico, ácido 2, 3, 3, 4, 4, 4-hexafluorobutanocarboxílico.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los derivados de ácido dialquilaminoacrílico se seleccionan del grupo constituido por éster metílico del ácido 3- (N, N-dimetilamino) acrílico, éster etílico del ácido 3- (N, N-dimetilamino) -acrílico, éster etílico del ácido 3- (N, N-dietilamino) -acrílico, nitrilo del ácido 3- (N, N-dimetilamino) -acrílico, dimetilamida del ácido 3- (N, N-dimetilamino) -acrílico y dietilamida del ácido 3- (N, N-dimetilamino) -acrílico.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la relación molar entre los derivados 30 de ácido dialquilaminoacrílico y el ácido carboxílico fluorado usado es de 0, 5 a 3.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el cloruro de ácido se selecciona entre cloruro del ácido acético, cloruro del ácido piválico, cloruro de isovaleroílo y cloruro de benzoílo.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la relación molar entre el cloruro de ácido y el ácido carboxílico fluorado usado es de 0, 5 a 5.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la base se selecciona entre trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metilciclohexilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N, N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2, 6-lutidina, 2, 4, 6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinoleína, metilimidazol, etilimidazol, butilimidazol, quinaldina, N, N, N, N-tetrametiletilendiamina, N, N-dimetil-1, 4

diazaciclohexano, N, N-dietil-1, 4-diazaciclohexano, 1, 8-bis- (dimetilamino) naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononano (DBN) y diazabicicloundecano (DBU) , hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico.