Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas del receptor de histamina H4.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1 representa:

(1) alquilo C1-8;

(2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3) arilalquilo C1-6;

en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

(4) un grupo de fórmula (i) **Fórmula**

Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas del receptor de histamina H4.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de 4-aminopirimidina, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, así como a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención La histamina es uno de los mediadores más potentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Aunque los efectos de la histamina sobre la contracción de células de músculo liso, la permeabilidad vascular y la secreción de ácido gástrico son bien conocidos, sus efectos sobre el sistema inmunitario se están empezando a desvelar solo ahora.

Hace pocos años, se clonó un receptor de histamina novedoso, que se llamó H4, por varios grupos de investigación trabajando independientemente (Oda T y col., J. Biol. Chem. 2000, 275: 36781-6; Nguyen T. y col., Mol. Pharmacol. 2001, 59: 427-33) . Como los otros miembros de su familia, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que contiene 7 segmentos transmembrana. Sin embargo, el receptor H4 tiene baja homología con los otros tres receptores de histamina (Oda T y col.) ; es notable que comparte solo un 35 % de homología con el receptor H3. Mientras que la expresión del receptor H3 está limitada a células del sistema nervioso central, la expresión del receptor H4 se ha observado principalmente en células de linaje hematopoyético, en particular eosinófilos, mastocitos, basófilos, células dendríticas y linfocitos T (Oda T y col) . El hecho de que el receptor H4 esté altamente distribuido en células del sistema inmunitario sugiere la implicación de este receptor en respuestas inmunoinflamatorias. Además, esta hipótesis se refuerza por el hecho de que su expresión génica pueda regularse por estímulos inflamatorios tales como interferón, TNF-a e IL-6. No obstante, el receptor H4 se expresa también en otros tipos de células tales como células sinoviales humanas obtenidas de pacientes que padecen artritis reumatoide (Wojtecka-Lukasik E y col., Ann. Rheum. Dis. 2006, 65 (supl. II) : 129; Ikawa Y y col., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28: 2016-8) y osteoartritis (Grzybowska-Kowalczyk A y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, P-11) y en el tracto intestinal humano (Sander LE y col., Gut 2006, 55: 498-504) . Se ha reseñado también un aumento en la expresión del receptor H4 en tejido de pólipo nasal en comparación con la mucosa nasal de personas sanas (Jókúti A y col., Cell. Biol. lnt. 2007, 31: 1367-70) .

Estudios recientes con ligandos específicos del receptor H4 han ayudado a delimitar las propiedades farmacológicas de este receptor. Estos estudios han probado que varias respuestas inducidas por histamina en eosinófilos, tales como quimiotactismo, cambio conformacional y regulación positiva de CD11b y CD54 están mediadas específicamente por el receptor H4 (Ling P. y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 161-71; Buckland KF y col., Br. J. PharmacoI. 2003, 140: 111727) . En células dendríticas, se ha mostrado que el receptor H4 afecta a la maduración, producción de citocinas y migración de estas células (Jelinek l y col, “1st Join Meeting of European National Societies of lmmunology”; París, Francia, 2006, PA-1255) . Además, se ha estudiado el papel del receptor H4 en mastocitos. Aunque la activación del receptor H4 no induce la desgranulación de mastocitos, se liberan histamina y otros mediadores proinflamatorios; además, se ha mostrado que el receptor H4 media el quimiotactismo y movilización de calcio de los mastocitos (Hofstra CL y col, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305: 1212-21) . Con respecto a los linfocitos T, se ha mostrado que la activación del receptor H4 induce la migración de linfocitos T y atrae preferentemente una población de linfocitos T con fenotipo y función supresores/reguladores (Morgan RK y col., “American Thoracic Society Conference”, San Diego, EE.UU., 2006, P-536) , así como regula la activación de linfocitos T CD4+ (Dunford PJ y col., J. Immunol. 2006, 176: 7062-70) . En cuanto al intestino, la distribución del receptor H4 sugiere que puede tener un papel en el control del peristaltismo y la secreción de ácido gástrico (Morini G y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, OR-10) .

Las diversas funciones del receptor H4 observadas en eosinófilos, mastocitos y linfocitos T sugieren que este receptor puede desempeñar un papel importante en la respuesta inmunoinflamatoria. De hecho, los antagonistas del receptor H4 han mostrado actividad in vivo en modelos de peritonitis en murino (Thurmond RL y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,

309: 404-13) , pleuresía (Takeshita K y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307: 10728) y arañazos (Bell JK y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 374-80) . Además, los antagonistas del receptor H4 han demostrado actividad in vivo en modelos experimentales de asma alérgica (Dunford PJ y col., 2006) , enfermedad inflamatoria intestinal (Varga C y col., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522: 130-8) , prurito (Dunford PJ y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119: 176-83) , dermatitis atópica (Cowden JM y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (1) : S239 (Abs 935) , “American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting”, San Diego, EE.UU.) , inflamación ocular (Zampeli E y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, OR-36) , edema e hiperalgesia (Coruzzi G y col., Eur. J. Pharmacol. 2007, 563: 240-4) y dolor neuropático (Cowart MD y col., J. Med. Chem. 2008; 51 (20) : 6547-57) .

Se espera por lo tanto que los antagonistas del receptor H4 puedan ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, inmunitarias e inflamatorias y dolor.

Por consiguiente, sería deseable proporcionar compuestos novedosos que tuvieran actividad antagonista del receptor H4 y que fueran buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse fuertemente al receptor H4 de histamina, mostrando poca afinidad por los demás receptores. Además de unirse a receptores H4, los compuestos deberían exhibir una buena actividad farmacológica en modelos patológicos in vivo. Además, los compuestos deberían alcanzar el tejido u órgano diana cuando se administraran por la vía de administración elegida y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Además, no deberían ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios.

Descripción de la invención en la que R1 representa: 15 (1) alquilo C1-8;

(2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3) arilalquilo C1-6;

en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

(4) un grupo de fórmula (i)

(5) un grupo de fórmula (ii) :

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb;

o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4;

Ra representa H o alquilo C1-4;

Rb representa H o alquilo C1-4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 puede representar arilo o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, y adicionalmente dos grupos R4 y R5 en un mismo átomo de C pueden estar unidos entre sí formando con dicho átomo de C un grupo cicloalquilo C3-8;

R6 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 y arilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que 5 R1 representa:

(1) alquilo C1-8;

(2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3) arilalquilo C1-6;

en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos 10 halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

(4) un grupo de fórmula (i)

(5) un grupo de fórmula (ii) :

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a

condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb;

o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4;

Ra representa H o alquilo C1-4;

Rb representa H o alquilo C1-4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 puede representar arilo o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, y adicionalmente dos grupos R4 y R5 en un mismo átomo de C pueden estar unidos entre sí formando con dicho átomo de C un grupo cicloalquilo C3-8;

R6 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 y arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

R7 representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O y que no contiene ningún otro heteroátomo adicional, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en el que R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y halógeno;

n representa 1, 2 o 3;

p representa 0, 1 o 2; y

arilo representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, alcoxilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxilo C1-4, ciano y amino;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa:

(1) alquilo C4-6;

(2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-1; o

(3) arilalquilo C1-2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, en el que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo; preferiblemente R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6; más preferiblemente R1 representa alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1 y aún más preferiblemente R1 representa isobutilo, 2, 2-dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno

o más grupos halógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 representa alquilo C4-6.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 representa isobutilo o 2, 2-dimetilpropilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R1 representa isobutilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R1 representa 2, 2-dimetilpropilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo; preferiblemente R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1, más preferiblemente R1 representa ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

en los que Rc representa H o alquilo C1-4, preferiblemente Rc representa H.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b) .

14. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a) .

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Ra y Rb representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y más preferiblemente Ra representa H y Rb representa H o metilo.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que Ra representa H y Rb representa metilo.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

18. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria, o dolor.

21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con amoniaco o un equivalente de amoniaco (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula IV (o una forma aminoprotegida 5 del mismo)

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIB con un compuesto de fórmula IV (o una forma aminoprotegida en la que R8 representa un grupo saliente y R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o

(d) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa R1'-CH2-CH2-, tratar un compuesto de fórmula IX con un agente reductor

en la que R1’ representa alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo, o R1’ representa un grupo de fórmula (i) en la que n representa 2 y R4 y R5 representan H, o un grupo de fórmula

(ii) en la que p representa 2 y R4 y R5 representan H; y R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, o

(e) transformar un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I en una o varias etapas.