POLÍMEROS PORTADORES DE TRIFLUSAL PARA EL RECUBRIMIENTO DE STENTS.

Polímeros portadores de triflusal para el recubrimiento de stents La presente invención se refiere a una nueva serie de polímeros portadores de triflusal, especialmente útiles como recubrimiento de stents. La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de estos polímeros, así como a su uso como recubrimiento de stents. Estado de la técnica anterior Las intervenciones coronarias percutáneas como la angioplastia son una forma eficaz y segura de desbloquear arterias coronarias obstruidas. Inicialmente las angioplastias se realizaban únicamente con un balón. Un avance importante de esta técnica fue el desarrollo de los stents, que son pequeñas estructuras tubulares expandibles, generalmente metálicas, que se introducen hasta el lugar de la obstrucción y sirven para mantener abierta la arteria. A pesar del gran avance que ha supuesto esta técnica (se realizan más de un millón de intervenciones de este tipo al año a nivel mundial), los resultados a largo plazo no son aún satisfactorios debido a la aparición de restenosis. La restenosis es la reoclusión del vaso que se produce, generalmente a los 6 meses, después de una intervención coronaria percutánea inicialmente exitosa. En contraposición a las lesiones ateroscleróticas, la restenosis es un proceso de curación de una lesión en respuesta al daño sobre la pared arterial producido durante la colocación del stent. Para tratar de superar el problema de la restenosis se ha empezado a desarrollar stents que incorporen fármacos, lo que se conoce como Drug Eluting Stents (DES). Si bien el fármaco puede estar incorporado al stent directamente en reservorios construidos en el stent, generalmente los DES consisten en stents recubiertos con polímeros a los que se ha incorporado el fármaco, ya sea uniendo químicamente dicho fármaco al polímero o más habitualmente embebiendo el fármaco dentro del polímero. El polímero a emplear en DES debe cumplir una serie de requisitos muy exigentes. Entre otros, debe ser estable, biocompatible y no trombogénico ni pro-inflamatorio. También tiene que poder permitir ser cargado con cantidades suficientes del fármaco antirestenótico para obtener los niveles de dosis deseados del mismo y debe ser capaz de liberar el fármaco de forma controlada a lo largo de un período de varias semanas. Pero sobretodo, el polímero ha de presentar una elevada adhesión a la superfície metálica del stent así como una elevada flexibilidad y ausencia de crack-bridging, ya que es necesario que el recubrimiento polimérico del stent no se fracture, se despegue de la superfície del stent ni se deforme cuando el stent se expande durante su uso, donde la expansión del stent hasta el diámetro requerido en el lugar de la lesión puede significar deformarlo hasta un 300%. Encontrar un polímero que cumpla con todos estos requisitos es uno de los retos más importantes actualmente en el campo de los DES y se puede decir que aún no se ha desarrollado el recubrimiento ideal para este tipo de aplicación. En la solicitud de patente WO 01/17578 se describen una serie de derivados poliméricos portadores de triflusal o HTB basados en la homo- o copolimerización de un monómero de tipo acrílico portador de triflusal o HTB. Como ejemplos de polímeros se describe la preparación de un homopolímero resultante de la polimerización de 2-acetoxi­ 4-(trifluorometil)benzoato de 2-(metacriloiloxi)etilo (THEMA) así como copolímeros de THEMA con N,Ndimetilacrilamida (DMA) o ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (AMPS). Los polímeros descritos en esta patente se indica que son útiles para el recubrimiento de materiales no biológicos que vayan a estar en contacto con la sangre durante su uso tal como prótesis vasculares, vávulas cardíacas artificiales y stents debido a sus buenas propiedades desde el punto de vista de trombogenicidad. Si bien los ejemplos de polímeros descritos en WO 01/17578 son estables, biocompatibles y presentan buenas propiedades anti-trombogénicas, no son adecuados para el uso en DES pues no tienen una buena adhesión a la superfície del stent ni flexibilidad suficiente para soportar las deformaciones mecánicas que se producen durante la fabricación y uso de un stent. Se plantea pues la necesidad de encontrar nuevos polímeros adecuados para ser usados como recubrimientos de stents, y especialmente que tengan propiedades físico-mecánicas adecuadas, incluyendo una buena adhesión al stent y la capacidad de ser expandidos sin agrietarse ni desprenderse. Descripción de la invención ES 2 367 922 T3 Después de una investigación laboriosa en la búsqueda de un polímero adecuado para su uso en DES, los presentes inventores han encontrado que, sorprendentemente, ciertos copolímeros basados en THEMA y acrilato de butilo en un rango de fracciones molares determinado, según se describe a continuación, presentan muy buenas propiedades físico-mecánicas, incluyendo buena adhesión al stent y ausencia de crack-bridging, lo que los hace especialmente adecuados para su uso en DES. Así, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto polimérico de fórmula I 2 CH 2 C O H ES 2 367 922 T3 n O (I) CH 2 O C O CH 3 O m CF 3 O O CH 3 donde: 5 m y n indican las fracciones molares de los monómeros en el polímero de forma que m+n siempre es 1 y donde m representa un valor de entre aproximadamente 0.40 y aproximadamente 0.52 y n representa un valor de entre aproximadamente 0.60 y aproximadamente 0.48; y donde la distribución de las unidades de los monómeros en el polímero es al azar. 10 En la fórmula I dibujada arriba, la línea discontínua indica que se trata de cadenas poliméricas. Los polímeros de fórmula I son capaces de formar recubrimientos lisos y uniformes cuando se aplican sobre stents y presentan unas excelentes propiedades desde el punto de vista de adhesión, flexibilidad y crack-bridging, según se explica en más detalle en el ejemplo 2. Además presentan una elevada estabilidad en condiciones fisiológicas 15 así como una buena biocompatibilidad y son un buen soporte para la liberación controlada de fármacos. Todas estas propiedades hacen que los polímeros de la invención sean candidatos óptimos para el recubrimiento de stents, especialmente para su uso en el campo de DES. En una realización de la invención, en un polímero de fórmula I m representa un valor entre 0.40 y 0.52 y n 20 representa un valor entre 0.60 y 0.48, siendo m + n igual a 1. En otra realización de la invención, m representa un valor entre aproximadamente 0.42 y aproximadamente 0.46 y n representa un valor entre aproximadamente 0.58 y aproximadamente 0.54, siendo m + n igual a 1. 25 En otra realización, m representa un valor entre 0.42 y 0.46 y n representa un valor entre 0.58 y 0.54, siendo m + n igual a 1. Los compuestos poliméricos de fórmula I se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos de polimerización radical. Por ejemplo, se pueden preparar mediante polimerización en solución de THEMA y acrilato 30 de butilo, partiendo de un 65-75% en peso de THEMA y un 35-25% en peso de acrilato de butilo en la alimentación, en un disolvente adecuado y en presencia de un iniciador de la polimerización. Dicha polimerización debe llevarse a cabo en ausencia de oxígeno. Como iniciador puede utilizarse cualquiera de los compuestos descritos en la literatura para tal fin, por ejemplo, 35 peróxido de benzoílo, peróxido de lauroílo, peróxido de cumilo, perbenzoato de butilo, 2,2-azobisisobutironitrilo 3 O ES 2 367 922 T3 (AIBN) ó ácido 2,2-azobisisopentanoico, entre los que se prefiere el peróxido de benzoílo y el 2,2azobisisobutironitrilo. La proporción de iniciador a utilizar dependerá del peso molecular deseado, y podrá ser fácilmente determinada por un entendido en la materia. Como ejemplos de disolventes adecuados para llevar a cabo la polimerización se pueden citar el dioxano, dimetilformamida, isopropanol, mezclas de dioxano/agua, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetona, mezclas de acetona/dioxano y mezclas de acetona/agua, siendo preferido el uso de disolventes polares como dimetilformamida o de disolventes solvatantes como el dioxano o mezclas dioxano/agua ricas en dioxano. La temperatura de la reacción dependerá del iniciador utilizado, y será además un factor determinante en el peso molecular del sistema polimérico resultante, como será bien conocido por los entendidos en la materia. Cuando se utiliza AIBN como iniciador, una temperatura en el rango de 50 a 70°C, preferiblemente alrededor de 60°C, es adecuada. En cuanto al tiempo de polimerización requerido, en general hemos encontrado que tiempos de polimerización de 24 a 64 horas son adecuados. Este procedimiento de preparación de un polímero de fórmula I constituye otro aspecto de la presente invención. En una realización preferida, los compuestos poliméricos de fórmula I se... [Seguir leyendo]

O (I) CH 2 O C O CH 3 O m CF 3 O O CH 3 donde: m y n indican las fracciones molares de los monómeros en el polímero de forma que m+n siempre es 1 y donde m representa un valor de entre aproximadamente 0.40 y aproximadamente 0.52 y n representa un valor de entre aproximadamente 0.60 y aproximadamente 0.48; 10 y donde la distribución de las unidades de los monómeros en el polímero es al azar. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde m representa un valor entre 0.40 y 0.52 y n representa un valor entre 0.60 y 0.48, siendo m + n igual a 1. 15 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde m representa un valor entre aproximadamente 0.42 y aproximadamente 0.46 y n representa un valor entre aproximadamente 0.58 y aproximadamente 0.54, siendo m + n igual a 1. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde m representa un valor entre 0.42 y 0.46 y n representa 20 un valor entre 0.58 y 0.54, siendo m + n igual a 1. 5.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto polimérico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la polimerización en solución de THEMA y acrilato de butilo, usando un 65-75% en peso de THEMA y un 35-25% en peso de acrilato de butilo en la alimentación, en un disolvente adecuado y en presencia de 25 un iniciador de la polimerización, en ausencia de oxígeno. ES 2 367 922 T3 6.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el disolvente es dioxano, el iniciador es 2,2azobisisobutironitrilo (AIBN), y la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 50 y 70 ºC y durante un tiempo de reacción de 24 a 64 h. 7.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en donde la concentración total de los monómeros en la disolución está en el rango de 0.90-1 M, la concentración de AIBN en la disolución es de aproximadamente 1.5x10 -2 M y la temperatura de reacción es de alrededor de 60 ºC . 35 8.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en donde se parte de un 69-71% en peso de THEMA y un 31­ 7 O 29% en peso de acrilato de butilo en la alimentación. ES 2 367 922 T3 9.- Uso de un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como recubrimiento de materiales no biológicos. 10.- Uso según la reivindicación 9 en donde el material no biológico es un stent. 11.- Un dispositivo médico o artículo que comprende una superficie de un material no biológico que tiene un recubrimiento que comprende un polímero de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 12.- Un artículo o dispositivo médico según la reivindicación 11 en donde el dispositivo es un stent. 13.- Un stent de acuerdo con la reivindicación 12, donde el recubrimiento comprende adicionalmente uno o más fármacos físicamente incorporados o embebidos en el polímero de fórmula I. 14.- Un stent de acuerdo con la reivindicación 13 donde el fármaco se selecciona de entre rapamicina, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, pimecrolimus, ciclosporina A, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, ácido micofenólico, azatioprina, 6-mercaptopurina, leflunomida, metotrexato, vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, actinomicina D, batimastat, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, imatinib, AG­ 20 1295 (6,7-dimetil-2-fenilquinoxalina), CGP-53716 (N-[4-metil-3-{4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino}fenil]benzamida) y angiopeptina, o bien cualquier combinación de los mismos. 8 Figura 1 ES 2 367 922 T3 12 10 8 6 4 2 0 ppm 9 Figura 2 ES 2 367 922 T3 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm Figura 3 ES 2 367 922 T3 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 -1 cm 11