Derivados de 3-aminopirrolidina tri- o tetra-sustituidos.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):

una sal,

o un hidrato del mismo, en donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/310069.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: TAKEMURA, MAKOTO, TAKAHASHI,Hisashi, MIYAUCHI,Rie, KOMORIYA,Satoshi, INAGAKI,HIROAKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4709 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5383 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D401/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D498/06 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 3-aminopirrolidina tri- o tetra-sustituidos. Campo tecnico

Esta invención se refiere a un farmaco antibacteriano sintetico de quinolona que es util como farmaco para seres humanos, animales, o peces, o como conservante antibacteriano.

Tecnica Anterior

Desde el descubrimiento de la norfloxacina, la actividad antibacteriana y farmacocinetica de los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona (incluyendo aquellos que contienen esqueletos de piridobenzoxazina) ha mejorado enormemente, y, hoy en dia, se utilizan en quimioterapia para infecciones incluyendo casi todas las infecciones sistemicas, y un gran numero de farmacos estan en uso clinico (vease el documento de Patente 1 o 2) . No obstante, recientemente han aumentado en numero las bacterias que muestran una baja sensibilidad hacia los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona en el campo clinico. Por ejemplo, las bacterias que son resistentes a farmacos distintos de los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona, y que tambien muestran una baja sensibilidad a los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona estan aumentando tales como los cocos Gram positivos como Staphylococcus aureus (MRSA) y los neumococos (PRSP) insensibles a antibióticos º-lactamicos y los enterococus (VRE) insensibles a farmacos antibacterianos aminoglicosidicos. Por consiguiente, existe una fuerte demanda clinica de un farmaco que muestre una eficacia mejorada para los cocos Gram positivos. Mientras tanto, la actividad bacteriana de los compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona recientemente desarrollados son, con mucho, mas fuertes que los primeros compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona (veanse los documentos de Patente 3 o 4) . No obstante, se ha informado de que muchos de tales compuestos de quinolona que tienen una elevada actividad antibacteriana producen efectos secundarios basados en la acción fisiológica o farmacológica no observada en los primeros compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona. Por ejemplo, se han impuesto restricciones sobre la administración de algunos compuestos debido a efectos secundarios tales como el desarrollo de un nivel de glucosa en sangre anormal, cardiotoxicidad, o alergia retardada,

o desarrollo de convulsiones, y desarrollo y uso como un farmaco que ha sido abandonado en algunos compuestos. En otras palabras, se ha encontrado que muchos compuestos tienen una idoneidad insuficiente como farmaco debido a los fuertes efectos secundarios a pesar de su elevada actividad antibacteriana. Por consiguiente, se requiere una nueva metodologia de disefo de farmacos que sea diferente de los primeros compuestos para evitar de ese modo la situación de que un compuesto con elevada actividad antibacteriana no pueda ser desarrollado como farmaco debido a la producción de efectos secundarios. En otras palabras, se requiere una metodologia de disefo que sea capaz de producir un compuesto que tenga una actividad antibacteriana considerablemente elevada comparable o similar a las de los compuestos convencionales, y al mismo tiempo, que este provisto de una idoneidad como farmaco que permita el uso del compuesto como farmaco, por ejemplo, elevada seguridad sin efectos secundarios. Los efectos secundarios ilustrativos que han sido referidos para los agentes antibacterianos sinteticos de quinolona incluyen la inducción de convulsiones asociadas con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acción central (trastornos del sistema nervioso central relativamente leves tales como desvanecimiento, dolor de cabeza, e insomnio asi como efectos secundarios graves tales como desarrollo de convulsiones letales) , fototoxicidad (fotosensibilidad) , hepatotoxicidad, y cardiotoxicidad (una anomalia observada como una anomalia del electrocardiograma que induce una arritmia letal) , alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal (veanse los documentos No de patente 1 a 3) . De los efectos secundarios mencionados anteriormente, los casos clinicos recientemente referidos significativos implican cardiotoxicidad (una anomalia del corazón que induce arritmia letal que se observa como una anomalia del electrocardiograma con un intervalo OT o OTc prolongado) . Se ha informado de que algunos agentes antibacterianos de quinolona disponibles en el mercado producen claramente un intervalo OT o OTc prolongado incluyendo algunos casos graves (anomalia del electrocardiograma que induce arritmia letal) (documentos No de patente 1 a 3) . Asimismo se ha informado de efectos secundarios tales como inducción de erupción, que es resultado de una alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal. Por consiguiente, con el fin de permitir el uso del agente antibacteriano de quinolona como farmaco humano o animal, existe una demanda de un agente antibacteriano sintetico de quinolona que tenga una seguridad mejorada con efectos secundarios mas debiles tales como la inducción de convulsiones asociada con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acción central, fototoxicidad (fotosensibilidad) , y hepatotoxicidad, asi como efectos secundarios tales como cardiotoxicidad, alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal. En otras palabras, existe una fuerte demanda de un compuesto de quinolona que tenga simultaneamente una fuerte actividad antibacteriana y una toxicidad selectiva. [Documento de Patente 1] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Publica Num. (JP-A) 61-282382 [Documento de Patente 2] JP-A 63-45261 [Documento de Patente 3] JP-A 2-231475 (EP 0341493) [Documento de Patente 4] JP-A 3-95176 [Documento No de Patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., quot;Clinical Applications of New-quinolone Agentsquot;, IyakuJournal-Sha (2001) [Documento No de Patente 2] Drugs, Vol. 62, Num. 1, pagina 13 (2002) [Documento No de Patente 3] Toxicology Letters, Vol. 127, pagina 269 (2002)

Descripcion de la Invencion Problemas a resolver por la Invencion En vista de la situación descrita anteriormente, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antibacteriano sintetico de quinolona y un agente terapeutico para una infección que muestre un amplio espectro y una fuerte actividad antibacteriana para bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas, y que tambien sea altamente seguro.

Metodos para resolver los problemas Los autores de la presente invención han llevado a cabo una investigación centrandose en un compuesto que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo en la posición 7 o una posición equivalente de un compuesto de quinolona. En el transcurso de la investigación, los autores de la presente invención encontraron que un compuesto de quinolona que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo que esta tri- o tetra-sustituido en las posiciones 3 y 4 representado por la siguiente fórmula:

que tiene un sustituyente que es tipicamente un sustituyente alifatico en el atomo de carbono de la posición 3, y uno

o dos sustituyentes que son tipicamente sustituyentes alifaticos en el atomo de carbono de la posición 4, tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana fuerte para bacterias Gram positivas y Gram negativas incluyendo cocos Gram positivos resistentes a farmacos tales como neumococos resistentes a multiples farmacos que tienen resistencia a quinolona. Los autores de la presente invención tambien encontraron que semejante compuesto de quinolona tiene no solamente semejante actividad antibacteriana elevada si no tambien una cardiotoxicidad inferior en comparación con los farmacos antibacterianos de quinolona cuya cardiotoxicidad ha sido referida recientemente en la practica clinica como un efecto secundario de los farmacos antibacterianos de quinolona. Tambien se encontr6 que este compuesto tenia un riesgo reducido de producir efectos secundarios tales como alergia retardada nivel de glucosa en sangre anormal. Tambien se encontr6 que este compuesto tiene una absortividad oral, una permeabilidad en los órganos, y una tasa de excreción en la orina excelentes. Por consiguiente, los autores de la presente invención han descubierto que el compuesto de quinolona representado por la fórmula (I) es un farmaco antibacteriano sintetico de quinolona que tiene excelentes propiedades como farmaco incluyendo una actividad antibacteriana excelente y una elevada seguridad, y tambien una excelente farmacocinetica. La presente invención se ha completado basandose en tales descubrimientos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) :

o una sal o un hidrato del mismo,

en donde R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) :

una sal, o un hidrato del mismo, en donde R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente un atomo de hidr6geno, un atomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; siendo cada uno del grupo alquilo, el grupo alcoxi, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo un grupo de cadena lineal o ramificado; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y con la condición de que R4 y R5 no son simultaneamente un atomo de hidr6geno; o los sustituyentes R4 y R5 representan juntos (a) una estructura ciclica de 3 a 6 miembros que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica con el anillo de pirrolidina, conteniendo el anillo espiro formado de ese modo un atomo de oxigeno o un atomo de azufre como atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente que tiene un atomo de halógeno o un sustituyente; o (b) un grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por medio de un enlace doble, teniendo opcionalmente el grupo exometileno 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R8 representa un grupo alquilo sustituido con halógeno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido con halógeno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo fenilo sustituido con halógeno, o un grupo heteroarilo sustituido con halógeno; R9 representa un atomo de hidr6geno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil2-oxo-1, 3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 atomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo fenilo; X1 representa un atomo de hidr6geno o un atomo de halógeno; y A representa un atomo de nitrógeno o un radical representado por la fórmula (II) : en donde X2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo ciano, un atomo de halógeno, un grupo metilo sustituido con halógeno, o un grupo halogenometoxi; o X2 junto con R8 representa una estructura ciclica que incluye una parte del nucleo, conteniendo opcionalmente el anillo formado de este modo un atomo de oxigeno, un atomo de nitrógeno, o un atomo de azufre como un atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un atomo de halógeno o un sustituyente.

2. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula:

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, y A se definen como en la reivindicación 1,

3. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2. en donde R1 y R2 en la fórmula (I) son un atomo de hidr6geno.

4. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde uno cualquiera de R1 y R2 en formula (I) es un atomo de hidr6geno y el otro es un sustituyente seleccionado 20 entre un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluoroetilo, y un grupo ciclopropilo.

5. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 en la formula (I) es un grupo metilo o un grupo etilo.

6. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno cualquiera de R4 y R5 en la formula (I) es un atomo de hidr6geno y el otro es un atomo de fluor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo ciclopropilo, un grupo fluorometilo, un grupo metoxi, un grupo vinilo, o un grupo etinilo.

7. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 y R5 en la formula (I) forman juntos un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica.

8. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en 35 donde R4 y R5 en la formula (I) forman juntos un grupo exoalquileno.

9. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X1 en la formula (I) es un atomo de fluor.

10. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en 40 donde A en la formula (I) es un atomo de nitrógeno.

11. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A en la formula (I) es un radical representado por la fórmula (II) .

12. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 en la formula (II) es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo ciano, o un atomo de cloro.

13. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 en la formula (II) es un grupo metilo o un grupo metoxi.

14. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R8 en la formula (I) es un grupo 1, 2-cis-2-halogenociclopropilo.

15. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R8 en la formula (I) es un grupo 1, 2-cis-2-halogenociclopropilo estereoquimicamente puro.

16. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el grupo 1, 2-cis-2halogenociclopropilo que es R8 en la formula (I) es un grupo (1R, 2S) -2-halogenociclopropilo.

17. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el grupo (1R, 2S) -2halogenociclopropilo que es R8 en la formula (I) es un grupo (1R, 2S) -2-fluorociclopropilo.

18. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de formula (I) esta representado por la siguiente fórmula:

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, y X1 se definen como en la reivindicación 1.

19. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R9 en la formula (I) es un atomo de hidr6geno.

20. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el compuesto de formula (I) es un compuesto estereoquimicamente puro.

21. Un compuesto seleccionado entre sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico Acido 7-[3-amino-3, 4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3, 4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 25) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-3, 4-dimetilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo;

Acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3R) -3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7- (3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il) -6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7- (3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il) -6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S, 4S) -3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1, 4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S, 4S) -3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1, 4-dihidro-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S, 4S) -3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1, 4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S, 4S) -3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3R) -3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3R) -3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S) -3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1, 4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (3S) -3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7- [8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; y Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metoxi-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo.

22. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde, en el compuesto de formula (I) , la configuración absoluta de la posición 3 donde el grupo amino ha sustituido el anillo de pirrolidina es (3R) .

23. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde, en el compuesto de formula (I) , la configuración absoluta de la posición 3 donde el grupo amino ha sustituido el anillo de pirrolidina es (3S) .

24. Un compuesto seleccionado entre Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[ (R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[ (R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[ (R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1;4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S) -10-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3, 4]octano-5-il]-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro-4ºxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; y Acido 7-[ (3S) -3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1, 4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo.

25. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, y 24, en donde, en el compuesto de formula (I) , la configuración absoluta en el sitio en el que el grupo amino ha sustituido el sustituyente espirobiciclico es (R) .

26. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, y 24, en donde, en el compuesto de formula (I) , la configuración absoluta en el sitio en el que el grupo amino ha sustituido el sustituyente espirobiciclico es (S) .

27. Un farmaco que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

28. Un agente antibacteriano que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

29. Un agente terapeutico para una infección que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

30. El uso del compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un farmaco.

31. El uso del compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un agente antibacteriano.

32. El uso del compuesto una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un agente terapeutico para una infección.

33. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso en el tratamiento de una infección.

34. Acido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-

 

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