Derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina como moduladores de receptores de quimioquina.

Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

N-(2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-fenilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil)(metil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-[5-(metoximetil)piridin-2-il]ilciclohexil}amino]pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-((3S)-3-[(4-{5-[(Dimetilamino)metil]piridin-2-il}4-hidroxiciclohexil)-amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[4-(metilfenil)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-{3S)-3-[(4-hidroxi-4-piridin-4-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-((3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[5-metilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[(2-((3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[4-metilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-((3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[6-metilpiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-((3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[6-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-((3S)-3-{[(4-Hidroxi-4-[6-metoxipiridin-3-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[(4-hidroxi-4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[(4-hidroxi-4-(5-(1-hidroxi-1-mtetiletil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{[(4-hidroxi-4-(5-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

2-(1-Hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluorometil)benzoil]amino}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-N-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida,

N-Etil-2-(1-hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluorometil)benzoil]amino}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-1,3-tiazol-5-carboxamida,

N-{2-[(3S)-3-[{4-Hidroxi-4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-{2-[(3S)-3-({4-hidroxi-4-(2-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{(4-hidroxi-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

3-(Trifluorometil)-N-[2-((3S)-3-{(4-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)-4-hidroxiciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-benzamida,

N-[2-((3S)-3-{[4-Hidroxi-4-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-(3S)-(3-{[4-Hidroxi-4-(5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]metil}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-({(3S)-1-[4-Hidroxi-4-(5-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-piradazin-3-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,N-[2-{(3S)-3-[(4-hidroxi-4-pirazin-2-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,N-[2-{(3S)-3-[(4-Hidroxi-4-pirimidin-2-ilciclohexil)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,6-(1-Hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluorometil)benzoil]amino}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-Nmetilnicotinamida,6-(1-Hidroxi-4-{[(3S)-1-({[3-(trifluorometil)benzoil]amino}acetil)pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil)-N,Ndimetilnicotinamida,

N-{2-[(3S)-3-({4-Hidroxi-4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il]ciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida,

N-[2-((3S)-3-[4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxiciclohexil]aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida,N-[2-[(3S)-3-(4-[5-(2-formilfenil)piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexil}amino)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(2-(3S)-3-[(4-hidroxi-4-5-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-2-ilciclohexil)-amino]pirrolidin-1-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)benzamida bis(trifluoroacetato),

N-[2-((3S)-3-[4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)ciclohexil]-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamidabis(trifluoroacetato),

N-[2-((3S)-3-{[4-Hidroxi-4-(5-fenilpiridin-2-il)ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)benzamida.

DERIVADOS DE 3-CICLOALQUILAMINOPIRROLIDINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOQUINA

Campo de la invención La presente invención está dirigida a moduladores de receptores de quimiocinas, por ejemplo, antagonistas, y su uso como agentes médicos. La presente invención se refiere a demás a compuestos y métodos médicos nuevos de tratamiento de inflamación, y otras enfermedades especialmente aquellas asociados con acumulación de linfocitos y monocitos tales como artritis reumatoide, lupus, enfermedad de injerto contra huésped y/o rechazo a trasplantes. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina y su uso como moduladores de receptores de quimiocinas.

Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos bioactivos anti-inflamatorios e inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas de los mismos que actúan mediante antagonismos del receptor CCR2, (también conocido como el receptor MCP-1) , y por lo tanto lleva a la inhibición de la Proteína Quimioatrayente de Monocitos (MCP-1) . Los nuevos compuestos son derivados de 3-cicloalquilaminopirrolidina. La invención se refiere además a compuestos nuevos para su uso en las composiciones, a procesos para su preparación, a intermediarios útiles en su preparación y a su uso como agentes terapéuticos.

Los moduladores/antagonistas del receptor de quimiocinas de la invención pueden ser efectivos como agentes terapéuticos y/o agentes preventivos para enfermedades tales como ateroesclerosis, asma, fibrosis pulmonar, miocarditis, colitis ulcerosa, psoriasis, nefritis (nefropatía) , esclerosis múltiple, lupus, lupus eritematoso sistémico, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, trasplante de órganos, enfermedad de Crohn, endometriosis, insuficiencia cardiaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki y sepsis, en las que la infiltración de tejidos de leucocitos de sangre, tales como monocitos y linfocitos, juegan un papel principal en la iniciación, progresión o mantenimiento de la enfermedad.

La presente invención también proporcionar compuestos bioactivos inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas de los mismos mediante antagonismo del receptor CCR5.

Antecedentes de la invención La migración y transporte de leucocitos de vasos sanguíneos a tejidos enfermos parece ser un componente crucial para la iniciación de respuestas inflamatorias que luchan contra la enfermedad normal. El proceso, también conocido como reclutamiento de leucocitos, también se relaciona con la aparición y progresión de enfermedades inflamatorias que ponen en riesgo la vida así como enfermedades autoinmunes debilitadoras. La patología resultante de estas enfermedades deriva del ataque de las defensas del sistema inmune del cuerpo sobre los tejidos normales. Por consiguiente, la prevención y bloqueo del reclutamiento de leucocitos a tejidos dianas en enfermedad inflamatoria y autoinmune sería una técnica muy efectiva para intervención terapéutica.

Las diferentes clases de células leucocitarias que están implicadas en las repuestas inmunes celulares incluyen monocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. En la mayoría de los casos, los linfocitos son las clase de leucocitos que inicia, coordina y mantienen las respuestas inflamatorias crónicas, y de este modo generalmente la clase más importantes de células que se bloquean para entrara a los sitios inflamatorios. Los linfocitos atraen monocitos a los sitios de los tejidos, que, colectivamente con los linfocitos, son responsables de la mayoría del daño real del tejido que ocurre en enfermedad inflamatoria. La infiltración de los linfocitos y/o monocitos es conocida por llevar a una amplia variedad de enfermedades crónicas autoinmunes, y también rechazos de trasplantes de órganos. Estas enfermedades incluyen, aunque no se limitan a, artritis reumatoide, dermatitis de contacto crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, lupus eritematosos sistémico, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, dermatomiositis, penfigoide cutáneo y enfermedades relacionadas (por ejemplo, pénfigo vulgar, p. foliáceo, p. eritematoso) , glomerulonefritis, vasculitis, hepatitis, diabetes, rechazo a aloinjerto, y enfermedad de injerto contra huésped.

El proceso, por el cual los leucocitos abandonan la corriente abajo y se acumulan en el sitio inflamatorio, y comienzan una enfermedad, tiene al menos tres etapas que se han descrito como (1) circulación, (2) activación/adhesión firme y (3) migración transendotelial [Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990) ; Lawrence y Springer, Cell 65:859-873 (1991) ; Butcher, E. C., Cell 67:1033-1036 (1991) ]. La segunda etapa se media en el nivel molecular por los receptores quimioatrayentes. Los receptores quimioatrayentes en la superficie de los leucocitos se unen después con las citoquinas quimioatrayentes que secretan las células en el sitio del daño o infección. La unión de los receptores activa a los leucocitos, aumenta la adhesión de las moléculas de adhesión que median la migración transendotelial, y promueve la migración dirigida de las células hacia la fuente de la citoquina quimioatrayente.

Las citoquinas quimiotácticas (factores quimioatrayentes/activadores de leucocitos) también conocidas como quimioquinas, también conocidas como intercrinas y citoquinas SIS son un grupo de factores de polipéptido inflamatorios/inmunomoduladores, de peso molecular de 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de

células tale como macrófagos, monocitos, eosinófilos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales vasculares, células del músculo liso, y mastocitos, en sitios inflamatorios (revisado en Luster, New Eng. J Med, 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997) ) . También, las quimiocinas se han descrito en Oppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991) ; Schall y Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) ; Baggiolini, M. et al., y Adv. Immunol., 55:97-179 (1994) . Las quimiocinas tienen la habilidad de estimular la migración de célula dirigid, un proceso conocido como quimiotaxis. Cada quimiocina contiene cuatro residuos de cisteína © y dos enlaces internos de disulfuro, las quimiocinas pueden agruparse en dos subfamilias, en base a si los dos residuos de cisteína de amino terminal están inmediatamente adyacentes (familia CC) o separados por un aminoácido (familia CXC) . Estas diferencias se correlacionan con la organización de las dos subfamilias en grupos genéticos separados. Dentro de cada grupo genético, las quimiocinas típicamente muestran similitudes secuenciales entre 25 y 60%. Las quimiocinas CXC, tales como interleuquina-8 (IL-8) , proteína-2 activadora de neutrófilo (NAP-2) y proteína con actividad estimulante de crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientas que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1α, MIP-1β, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos celulares, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) , y fractalquina (una quimiocina CXXXC) que no corresponden a ninguna de las principales subfamilias de quimiocina.

MCP-1 (también conocido como MCAF (abreviatura para factor quimiotáctico y activador de macrófago) o JE) es una quimiocina CC producida por monocitos/macrófagos, célula del músculo liso, fibroblastos, y céulas endoteliales vasculares y provoca migración celular y adhesión celular de monocitos (véase pro ejemplo Valente, A. J., et al., Biochemistr y , 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721) , linfocitos T de memoria (véase por ejemplo, Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652) , linfocitos T (véase por ejemplo Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) y células asesinas naturales (véase por ejemplo Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233) , así como liberación de histamina mediadora por basófilos (véase por ejemplo Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489) . Además, la alta expresión de MCP-1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

N- (2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-fenilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil) (metil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-[5- (metoximetil) piridin-2-il]ilciclohexil}amino]pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N- (2- ( (3S) -3-[ (4-{5-[ (Dimetilamino) metil]piridin-2-il}4-hidroxiciclohexil) -amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N- (2-{3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[4- (metilfenil) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{3S) -3-[ (4-hidroxi-4-piridin-3-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{3S) -3-[ (4-hidroxi-4-piridin-4-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[5-metilpiridin-2-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[ (2- ( (3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[4-metilpiridin-2-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[6-metilpiridin-2-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[6-metoxipiridin-2-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-Hidroxi-4-[6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-hidroxi-4- (5-metil-1, 3-tiazol-2-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-hidroxi-4- (5- (1-hidroxi-1-mtetiletil) -1, 3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1il]-2-oxoetil]-benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-[2- ( (3S) -3-{[ (4-hidroxi-4- (5- (metoximetil) -1, 3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2ºxoetil]-benzamida, 2- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) -N-metil-1, 3-tiazol-5carboxamida, N-Etil-2- (1-hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) -1, 3-tiazol-5carboxamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-Hidroxi-4-[5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -1, 3-tiazol-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-{2-[ (3S) -3- ({4-hidroxi-4- (2- (metoximetil) -1, 3-tiazol-5-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2ºxoetil]-benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-[2- ( (3S) -3-{ (4-hidroxi-4- (2-metil-1, 3-tiazol-5-il) ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]benzamida, 3- (Trifluorometil) -N-[2- ( (3S) -3-{ (4- (2-etil-1, 3-tiazol-5-il) -4-hidroxiciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4-[ (2-isopropil-1, 3-tiazol-5-il) ciclohexil]amino}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- (3S) - (3-{[4-Hidroxi-4- (5-piridin-3-il-1, 3-tiazol-2-il) ciclohexil]metil}pirrolidin-1-il]-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ({ (3S) -1-[4-Hidroxi-4- (5-piridin-2-il-1, 3-tiazol-2-il) ciclohexil]pirrolidin-3-il}-2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2-{ (3S) -3-[ (4-hidroxi-4-piradazin-3-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2-{ (3S) -3-[ (4-hidroxi-4-pirazin-2-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-pirimidin-2-ilciclohexil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, 6- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) -Nmetilnicotinamida, 6- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) -N, Ndimetilnicotinamida, N-{2-[ (3S) -3- ({4-Hidroxi-4-[5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) piridin-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-[4- (5-bromopiridin-2-il) -4-hidroxiciclohexil]aminopirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2-[ (3S) -3- (4-[5- (2-formilfenil) piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N- (2- (3S) -3-[ (4-hidroxi-4-5-[2- (hidroximetil) fenil]piridin-2-ilciclohexil) -amino]pirrolidin-1-il-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida bis (trifluoroacetato) , N-[2- ( (3S) -3-[4-hidroxi-4- (4-pirimidin-2-ilfenil) ciclohexil]-aminopirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida bis (trifluoroacetato) , N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4- (5-fenilpiridin-2-il) ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3- ({4-Hidroxi-4-[5- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4- (5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il) ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2-{ (3S) -3-[ (4-{5-[3- (Aminocarbonil) fenil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexil) -amino]pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2-{ (3S) -3-[ (4-{5-[2- (Aminocarbonil) fenil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexil) -amino]pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-[5- (3-Acetilfenil) piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, 3-[6- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) -piridin-3-il]ácido benzoico N- (2-{ (3S) -3-[ (4-Hidroxi-4-{5-[3- (hidroximetil) fenil]piridin-2-il}ciclohexil) -amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4- (5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il) ciclohexil]-amino}-pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4- (3, 3’-Bipiridin-6-il) -4-hidroxiciclohexil]amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4- (3, 4’-Bipiridin-6-il) -4-hidroxiciclohexil]amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3- (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4- (5-pirazin-2-ilpiridin-2-il) ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4-Hidroxi-4- (4-isoxazol-4-ilfenil) ciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-Hidroxi-4-[4- (1H-imidazol-1-il) fenil]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, 4’- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({[3- (trifluorometil) benzoil]amino}acetil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexil) bifenil-2carboxamida, N-[2- ( (3S) -3-{[4- (2’-Formilfenil-4-il) -4-hidroxiciclohexil]-amino}pirrolidin-1-il) -2-oxoetil]-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-Hidroxi-4-[2- (hidroximetil) bifenil-4-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-[5- (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) piridin-2-il]-4-hidroxiciclohexil}-amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (3S) -3-[{4-Hidroxi-4-[5- (1, 3-oxazol-2-il) piridin-2-il]ciclohexil}amino) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, 1-Piridin-2-il-4--[ (3S) -1- (3-[3- (trifluorometil) fenil]-4, 5-dihidroisoxazol-5-ilcarbonil) pirrolidin-3-il]aminocicohexanol, 1-[5- (1, 3-Oxazol-2-il) piridin-2-il]-4-{[ (3S) -1- ({3-[3- (trifluorometil) fenil]-4, 5-dihidroisoxazol-5-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol, 1-[5-[ (Dimetilamino) metil]piridin-2-il}-4-{[ (3S) -1- ({3-[3- (trifluorometil) fenil]-4, 5-dihidroisoxazol-5il}carbonil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol, 1-[5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({3-[3- (trifluorometil) fenil]-4, 5-dihidroisoxazol-5-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol, N- (2-{ (2R, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2-metilpirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2- (metoximetil) -pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (2S, 4S) -2- (1-Hidroxi-1-metilfenil) -4-[ (trans-4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) 3- (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (2S, 4S) -2- (1-Hidroxietil]-4-[ (4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2- (1-metoxi-1-metil-etil) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2-[ (1S) -1-metoxietil]-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2-2, -dimetilpirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N- (2-{ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -amino]-2-isopropilpirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida, N-{2-{ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-[5- (metoximetil) piridin-2-il]ciclohexil}amino) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}3- (trifluorometil) benzamida, N-{2-[ (2S, 4S) -4-[ (4-{5-[ (Dimetilamino) metil]piridin-2-il}-4-hidroxiciclohexil) -amino]-2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]-2ºxoetil}-3- (trifluorometil) benzamida y N-{2-[ (2S, 4S) -4-[ (4-Hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) amino]-2- (isopropoximetil) -pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3 (trifluorometil) benzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto seleccionado de:

N-{2-[ (2S, 4S) -4-{[4-Hidroxi-4- (5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il) ciclohexil]amino}-2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}3- (trifluorometil) benzamida; N- (2-{ (3S) -3-[[4-Hidroxi-4- (5-pirazin-2-ilpiridin-2-il) ciclohexil] (metil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida; N- (2-{ (3S) -3-[{4-Hidroxi-4-[5- (1, 3-oxazol-2-il) piridin-2-il]ciclohexil} (metil) amino]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) -3 (trifluorometil) benzamida; 1-Piridin-2-il-4-{[ (3S) -1- ({1-[3- (trifluorometil) fenil]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1- (5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[3- (trifluorometil) fenil]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[3- (trifluorometil) fenil]pirrolidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[3- (trifluorometil) fenil]azetidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1-Piridin-2-il-4-{[ (3S) -1- ({1-[6- (trifluorometil) fenil]piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (6-Pirimidin-2-ilpiridin-3-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1-Piridin-2-il-4-{[ (3S) -1- ({1-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1-Piridin-2-il-4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1-[5- (1, 3-Oxazol-2-il) piridin-2-il]-4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirazin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Metilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (3, 3’-Bipiridin-6-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (3, 4’-Bipiridin-6-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Meoxipiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1-[5- (Metoximetil) piridin-2-il]-4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 6- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexixil) nicotinamida; 6- (1-Hidroxi-4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3-il]amino}ciclohexixil) -Nmetilnicotinamida; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[5- (trifluorometil) piridin-2-il]pirrolidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({ (3R) -1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({ (3S) -1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]azetidin-3-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (6-Pirimidin-2-ilpiridin-3-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]-1H-imidazol-4-il}carbonil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{[ (3S) -1- ({1-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]metoxi}acetil) pirrolidin-3il]amino}ciclohexanol; y 1- (5-Pirimidin-2-ilpiridin-2-il) -4-{