Derivados de 2,4-diaminapirinidina.

Un compuesto de la Fórmula I

en donde

X es ≥CR0-

;

R0 es hidrógeno;

R2 es -SO2N(R10)R11;

cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo;

C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8alquilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi,carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;

o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi;

hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; arilo C1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo;

anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 - C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N(C1 - C8alquil)C(O)C1 - C8 alquilo; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N(R10)R11;

en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo;

hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil)-carbonilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden sersustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10miembros;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;

R6 es hidrógeno;

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquilo C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo; -Y-R12 en donde Yes un enlace directo o O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido quecomprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi)-carbonilo; -N(C1 - 8 alquil)-CONR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomosde carbono a los cuales están enlazados, un heteroailo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomosseleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros.

Derivados de 2, 4-diaminapirinidina La presente invención se relaciona con derivados de pirimidina, con procesos para su producción, su uso como agentes farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente la presente invención provee en un primer aspecto, un compuesto de la Fórmula I

donde X es = CR0-;

R0 es hidrógeno;

R2 es -SO2N (R10) R11;

cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil- C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; ariloC1 - C8 alquilolos cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;

o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi; hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; ariloC1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 -C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N (C1 - C8 alquil) C (O) C1 - C8 alquilo; -N (R10) R11; -CON (R10) R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N (R10) R11;

en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil) -carbonilo; ariloC1 - C8 alquilolos cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno; halógeno; C1- 4 alquilo; o CF3;

R6 es hidrógeno;

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquiloC1 - C8 alquilo; ariloC1 - C8 alquilo;-Y-R12 donde Y es un enlace directo u O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi) -carbonilo; -N (C1 - 8 alquil) -CO-NR10R11; -CONR10R11; -N (R10) (R11) ; -SO2N (R10) R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;

en donde cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo pueden ser sustituido o no sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C (NH2) =NOH; -N (R10) R11; C3 - C8 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros;

en forma libre o en forma de sal.

Cualquier arilo puede ser fenilo, naftilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, condensado opcionalmente a 1 o 2 anillos de benceno y/o un anillo heterocíclico adicional.

Cualquier anillo heterocíclico puede ser saturado o insaturado y condensado opcionalmente a 1 o 2 anillos bencénicos y/o a un anillo heterocíclico adicional.

Ejemplos de anillos heterocíclicos o heteroarilo incluyen morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, purinil, pirimidinil, N-metil-aza-cicloheptan-4-il, indolil, quinolinil, isoquinolinil, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinil, benzotiazolil, tiazolil, imidazolil, benzimidazolil, benzoxadiazolil, benzotriazolil, indanil, oxadiazolil, pirazolil, triazolil, y tetrazolil. Los anillos heterocíclicos o heteroarilos preferidos son morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, N-metil-aza-cicloheptan4-il, tiazolil, imidazolilo y tetrazolil.

Cuando R7 y R8 o R8 y R9 forman junto con los átomos de carbono los cuales están enlazados un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.

Haloalquilo es alquilo cuando 1 o más H están remplazados por alógeno, por ejemplo, CF3.

Un alquilo o una unidad estructural alquilo puede ser lineal o ramificada. C1 - 8 alquilo es preferiblemente C1 - 4 alquilo. C1 - 8 alcoxi es preferiblemente C1 - 4 alcoxi. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo pueden ser, a menos que se establezca otra cosa, no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C (NH2) =NOH; -N (R10) R11; C3 - C6 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando alquilo, alcoxi o alquenilo es sustituido, el sustituyente está preferiblemente en el átomo C terminal. Cuando el anillo heterocíclico o heteroarilo está sustituido, por ejemplo, como se discutió anteriormente, este puede estar en uno o más átomos de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, C1 - 8 alquilo, carbamoilo, -C (NH2) =NOH, -NR10R11, C3 - 6 cicloalquilo o fenil-C1 - 4 alquilo, preferiblemente C1 - 8 alquilo, C3 - 6 cicloalquilo o fenil-C1 - 4 alquilo.

Alquilo o alcoxi preferiblemente sustituido como R7 es alquilo o alcoxi sustituido sobre el átomo C terminal por OH, C1 - 4 alcoxi o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, puede ser, por ejemplo, tiazolilo.

Halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.

Preferiblemente como máximo uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11, preferiblemente SO2NR10R11.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición. por ejemplo, ácidos orgánico o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o sales obtenibles cuando comprenden un grupo carboxi, por ejemplo, con una base, por ejemplo sales alcalinas tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituido o no sustituido.

En la fórmula se prefiere independientemente los siguientes significados, colectivamente o en cualquier combinación

o subcombinación:

(a) X es =CR0;

(b) R0 es hidrógeno;

(c) R1 es hidrógeno; halógeno, e.g. Cl o F; OH; C1 - C8 alquilo, e.g. metilo o etilo; alquilo C1-C8 sustituido, e.g. alquilo C1-C8 sustituido con OH terminal; alquilo C1-C4 -N (C1-C4 alquilo) C (O) ; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de N de anillo (cuando sea posible) ; C1 - C8 alcoxi, e.g. metoxi; arilo, e.g. fenilo;

(d) R2 es -SO2N (R10) R11;

(e) R3 es hidrógeno; halógeno, e.g. Cl, Br; hidroxi; C1 - C8 alquilo, e.g. metilo o etilo; alquilo C1-C8 sustituido, e.g. alquilo C1-C8 sustituido con OH terminal; carboxi; CONR10R11; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno de anillo (cuando sea posible) ;

(f) R4 es hidrógeno;

(g) R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;

(h) R6 es hidrógeno;

(i) R7 es hidrógeno; hidroxi; C1 - 4 alquilo; alquilo C1-C4 sustituido, e.g. alquilo C1-C4 sustituido con terminal OH; C1 - 8

alcoxi; C1 - 8 alcoxi sustituido, e.g. sustituido terminalmente por OH, C1 - 4 alcoxi o a anillo heterocíclico; NR10R11; SO2N (R10) R11; -Y-R12; CF3; o Se ejecuta junto con R8 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 está enlazado un residuo heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N-NH-;

(k) R8 es hidrógeno; hidroxi; C1 - 4 alcoxi; carboxi; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido

en un átomo de C o N del anillo; N (C1 - 4 alquil) -CO- NR10R11; o forma con R7 o R9 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente, está enlazado un residuo heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH- N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N-NH-;

(l) R9 es hidrógeno; C1 - 4 alcoxi; NR10R11; o forma con R8 y los átomos de C a los cuales R8 y R9 está unido un heteroarilo de 5 miembros, e.g. con puente formado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N- NH-;

(m) uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o C1 - 4 alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I

en donde X es =CR0-;

R0 es hidrógeno;

R2 es -SO2N (R10) R11;

cada uno de R1 y R3 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C1 - C8 alcoxicarbonilo;

o cada uno de R1 y R3, independientemente, es halógeno; halo-C1 - C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; halo-C1 - C8 alcoxi; hidroxiloC1 - C8 alcoxi; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alcoxi; arilo; arilo C1 - C8 alcoxi; heteroarilo; heteroaril-C1 - C4 alquilo; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; C2 -C8 alcoxicarbonilo; C2 - C8 alquilcarbonilo; -N (C1 - C8 alquil) C (O) C1 - C8 alquilo; -N (R10) R11; -CON (R10) R11; o -C1 - C4-alquilen-SO2N (R10) R11;

en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquil-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alcoxi C1 - C8 alquilo; hidroxiloC1 - C8 alquilo; (C1 - C8 alquil) -carbonilo; arilo C1 - C8 alquilo los cuales opcionalmente pueden ser sustituidos sobre el anillo por hidroxi, C1 - C8 alcoxi, carboxi o C2 - C8 alcoxicarbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno; halógeno; C1 - 4 alquilo; o CF3;

R6 es hidrógeno;

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; C1 - C8 alquilo; C2 - C8 alquenilo; halo-C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; C3 - C8 cicloalquilo; C3 - C8 cicloalquilo C1 - C8 alquilo; arilo C1 - C8 alquilo; -Y-R12 en donde Y es un enlace directo o O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (C1 - C8 alcoxi) -carbonilo; -N (C1 - 8 alquil) -CO-NR10R11; -CONR10R11; -N (R10) (R11) ; -SO2N (R10) R11; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, un heteroailo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;

en donde cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; C1 - C8 alquilo; C1 - C8 alcoxi; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C (NH2) =NOH; -N (R10) R11; C3 - C6 cicloalquilo; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-C1 - 4 alquilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros;

en forma libre o en forma de sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos uno de R1 o R3 es -CON (R10) R11.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula X4.

en donde R2, R5, R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1.

4. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprenden las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se define en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente; con un compuesto de Fórmula III

en donde R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1;

y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la Fórmula I obtenido de forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como agente farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en forma libre o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, tal como un agente farmacéutico para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual juega un papel o están implicada la activación de ZAP-70, FAK y/o tirosina quinasa Syk.

8. Una combinación que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I de 25 acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como inhibidor de ZAP-70, FAK y Syk y (b) una segunda substancia fármaco.