Derivados condensados de aminodihidro-oxacina.

Un compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo,

en donde

el anillo A es un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

L es un enlace simple, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NReSO2- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NRe- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un grupo C1-6 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C2-6 alquenileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo C2-6 alquinileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

el anillo B es un grupo C3-8 cicloalquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

X es un enlace simple o un grupo C1-3 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

Y es un enlace simple, -NRY- (en donde RY es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona.

Derivados condensados de aminodihidro-oxacina.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado condensado de aminodihidro-oxacina y al uso farmacéutico del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado condensado de aminodihidro-oxacina que tiene un efecto inhibidor de la producción de la proteína amiloide-β (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Aβ) o un efecto inhibidor de la enzima 1 que escinde la proteína precursora de amiloide-β en el sitio-β (a la que se hace referencia en lo sucesivo como BACE 1 o beta-secretasa y es eficaz para tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa causada por la proteína Aβ, en particular, demencia de tipo Alzheimer, síndrome de Down o análogos, y a una composición farmacéutica que comprende el derivado condensado de aminodihidrooxacina como ingrediente activo.

Descripción de la Técnica Afín La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas y por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar. En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer se trata únicamente con tratamiento sintomático utilizando un agente mejorador de los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y no se ha desarrollado hasta ahora un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.

Se supone que las proteínas Aβ como metabolitos de las proteínas precursoras de amiloide (a las que se hace referencia en lo sucesivo como APP) están fuertemente implicadas en la degeneración y pérdida de neuronas y el comienzo de los síntomas de la demencia. Las proteínas Aβ tienen, como componentes principales, Aβ40 constituido por 40 aminoácidos y Aβ42 con dos aminoácidos añadidos en el terminal C. Se sabe que Aβ40 y Aβ42 poseen alta agregabilidad y son componentes principales de las placas seniles. Adicionalmente, se sabe que Aβ40 y Aβ42 están incrementadas por mutación en APP y genes de presenilina que se observa en la enfermedad de Alzheimer familiar. De acuerdo con ello, se espera que un compuesto que reduzca la producción de Aβ40 y Aβ42

sea un inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.

Aβ se produce por la escisión de APP por-β-secretasa (BACE1) y subsiguientemente por gamma-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de gamma-secretasa y-β-secretasa a fin de inhibir la producción de Aβ. Inhibidores de-β-secretasa ya conocidos se consignan en los Documentos de Patente 1 y 2 que se muestran más abajo, y análogos. En particular, las Solicitudes de Patente Internacional núms. WO 2007/049532 y WO 2008/133273 (ambas de Shionogi & Co., Ltd) describen derivados de aminodihidro-tiacina que tienen actividad inhibidora de BACE1.

Breve Sumario de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de aminodihidro-oxacina condensado que tiene un efecto inhibidor de la producción de Aβ o un efecto inhibidor de BACE1 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa causada por Aβ y tipificada por demencia de tipo Alzheimer, y el uso farmacéutico del mismo.

La presente invención se refiere a:

[1] un compuesto representado por la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, en donde

el anillo A es un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

L es un enlace simple, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , una fórmula -NReSO2- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , una fórmula -NRe- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , un grupo C1-6 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C2-6 alquenileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo C2-6 alquinileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

el anillo B es un grupo C3-8 cicloalquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

X es un enlace simple o un grupo C1-3 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

Y es un enlace simple, -NRY- (en donde RY es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona;

Z es un enlace simple, un grupo C1-3 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo C2-3 alquenileno que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α; y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alcoxi que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α; o

R4 y R6 forman juntos un anillo representado por la fórmula (II) :

en donde Y, Z, R5 y R3 son iguales que se ha definido arriba y Q es un átomo de oxígeno, un grupo metileno o un grupo etileno;

[Grupo Sustituyente α: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo C1-6 alquiltio, un grupo C6-14 arilo, un grupo C6-14 ariloxicarbonilo, un grupo C6-14 arilcarbonilo, un grupo ciano, un grupo C3-8 cicloalcoxi, un grupo C3-8 cicloalquilo, un grupo C3-8 -cicloalquiltio, un grupo sulfonilamino (en donde el grupo sulfonilamino... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, en donde el anillo A es un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

L es un enlace simple, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , una fórmula -NReSO2- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , una fórmula -NRe- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , un grupo C1-6 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C2-6 alquenileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo C2-6 alquinileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

el anillo B es un grupo C3-8 cicloalquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

X es un enlace simple o un grupo C1-3 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

Y es un enlace simple, -NRY- (en donde RY es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) , un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona;

Z es un enlace simple, un grupo C1-3 alquileno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α o un grupo C2-3 alquenileno que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α;

R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilcarbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alquilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C6-14 arilsulfonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α; y

R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo C1-6 alcoxi que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α; o

R4 y R6 forman juntos un anillo representado por la fórmula (II) :

en donde Y, Z, R5 y R3 son iguales que se ha definido arriba y Q es un átomo de oxígeno, un grupo metileno o un grupo etileno;

en donde el Grupo Sustituyente α es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo C1-6 alquiltio, un grupo C6-14 arilo, un grupo C6-14 ariloxicarbonilo, un grupo C6-14 arilcarbonilo, un grupo ciano, un grupo C3-8 cicloalcoxi, un grupo C3-8 cicloalquilo, un grupo C3-8 -cicloalquiltio, un grupo sulfonilamino (en donde el grupo sulfonilamino está sustituido opcionalmente con un grupo C1-6 alquilo) , un grupo C2-6 alquenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente β, un grupo C2-6 alquinilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente β, un grupo carbamoílo que está sustituido opcionalmente con uno ó dos grupos C1-6 alquilo, un grupo C1-6 alcoxi que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente β, un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente β y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente β; y

en donde el Grupo Sustituyente β es: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo C16 alcoxi , un grupo C1-6 alquilo, un grupo C3-8 cicloalquilo y un grupo oxo.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 anterior en donde X es un metileno que tiene opcionalmente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del

Grupo Sustituyente α.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Y es un átomo de oxígeno.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z es un enlace simple.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde L es un enlace simple, una fórmula -NReCO- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) o una fórmula -NReSO2- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) .

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es una fórmula -NReCO- (en donde Re es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) .

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el Anillo A es un grupo C6-14 arilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el Anillo B es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene

opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α.

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el compuesto tiene la estereoquímica siguiente:

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el compuesto se selecciona de: N- (3- ( (4a, 5, 7a) -2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5 (difluorometil) pirazina-2-carboxamida;

N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-metoxipirazina-2

carboxamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (difluorometoxi) pirazina-2-carboxamida;

N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (fluoro-metoxi)

pirazina-2-carboxamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-etoxipirazina-2carboxamida;

N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-fluoropicolin-amida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-ciano-picolinamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-cloropicolinamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (trifluorometil)

picolinamida;

N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (difluorometil) picolinamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (fluorometil)

picolinamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5-metoxipicolinamida; N- (3- (2-amino-5- (fluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5- (difluorometoxi)

picolinamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5cianopicolinamida; N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5

(difluorometil) pirazina-2-carboxamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5metoxipirazina-2-carboxamida; N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-.fluorofenil) -5

metilpirazina-2-carboxamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5 (trifluorometil) picolinamida; N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5

(fluorometil) pirazina-2-carboxamida; N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5metilpicolinamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5

etilpicolinamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -55 etoxipirazina-2-carboxamida;

N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluorofenil) -5

(1, 1-difluoroetil) pirazina-2-carboxamida; y

ácido 5-difluorometil-pirazina-2-carboxílico [3- ( (1S, 4aS, 5R, 7aS) -2-amino-5-metil-4-trifluorometil-4a, 5-dihidro-4Hfuro[3, 4-d][1, 3]oxazin-7a-il) -4-fluoro-fenil]-amida.

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin7a-il]-4-fluorofenil) -5-cianopicolinamida.

12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (3- ( (4aR, 5S, 7aS) -2-amino-5- (trifluorometil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d][1, 3]oxazin1.

7. il]-4-fluorofenil) -5- (fluorometil) pirazina-2-carboxamida.

13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en la inhibición de la enzima 1 que escinde la proteína precursora de amiloide-β en el sitio-β (BACE1) .

14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.