Derivados antibióticos de binaftilo.

Un compuesto de fórmula Ia, **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo,

donde:

cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6,alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster delmismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo quecontiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster delmismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo quecontiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida;

B se selecciona entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, y -N(alquilo C1-C6)-;

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10,alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y cuando B es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- o -N(alquil C1-C6)- entonces R1 puede ser hidroxilo;

V es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L- C(O)-, -S(O)2-L-NR6-, P(O)2O-;

donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12;cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina;cada uno de S1, S2 y S3 está presente o ausente y es un resto α- o β-aminoacídico seleccionadoindependientemente;

T está presente o ausente y se selecciona entre -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-aril C6-CO-R8, -NH-aril C6-CO-NHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, - C(O)NHR8, -(NH)-SO2arilo C6, -(NH)COR8;o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílicodel aminoácido al que está conectado T;

donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol;

donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6,alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y

donde, cuando T está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo delresto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.

Derivados antibióticos de binaftilo Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos, a métodos para prepararlos y a su uso como antibióticos y en el tratamiento de infecciones por VIH.

Antecedentes de la invención Las bacterias y las infecciones bacterianas que pueden tratarse por antibióticos incluyen, aunque sin limitación las siguientes:

Staphylococcus aureus, (o "staph") , son bacterias halladas habitualmente en la piel y en la nariz de gente sana, (F) y son una de las causas principales de infecciones cutáneas y también pueden causar infecciones graves y a veces fatales (tales como infecciones del torrente sanguíneo incluyendo síndrome por shock tóxico, impétigo, infecciones en heridas quirúrgicas, infecciones de implantes plásticos, osteomielitis y neumonía) .

Enterococos, que se han conocido como una causa de endocarditis infecciosa durante casi un siglo, más recientemente también se han reconocido como causa de infección nosocomial y "superinfección" en pacientes que reciben agentes antimicrobianos.

Otras bacterias Gram positivas que pueden tratarse por antibióticos incluyen Staphylococcus epidermitis que causa endocarditis, Clostridium difficile que causa diarrea y colitis pseudomembranosa, Bacillus anthracis de ántrax y Streptococcus pneumoniae que causa neumonía, meningitis, septicemia y otitis media en niños (o dolor de oído) . La familia de bacterias Streptococcus también puede dividirse en grupo A o Pyrogenes, que está implicado en envenenamiento de la sangre, glomerulonefritis y fiebres, tales como fiebre puerperal, escarlatina y reumática. El grupo B o Streptococcus agalactiae causa meningitis en el neonato y neumonía.

Resistencia bacteriana a antibióticos Las infecciones bacterianas pueden suceder mientras se está en el hospital (nosocomiales) , pero un problema adicional es el aumento de infecciones que se adquieren mientras la persona está en la comunidad. Un estudio reciente (C) identificó el perfil de susceptibilidad antimicrobiana y los mecanismos de resistencia de aislados MRSA pre-tratamiento obtenidos de sujetos adultos que participaban en ensayos recientes de tratamiento clínico de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad. De los 465 aislados de S. aureus, 43 se identificaron como MRSA. El ensayo de la susceptibilidad antimicrobiana indicó tasas de susceptibilidad a: vancomicina (100%) , gentamicina (86%) , clindamicina (39%) , quinolonas (49%) , y eritromicina (12%) . Todos los aislados resistentes a ciprofloxacina tenían un cambio de aminoácido en GyrA y GrlA. Los resultados indican que MRSA de sujetos adultos con infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad tienen perfiles de susceptibilidad antimicrobiana y mecanismos de resistencia similares a MRSA nosocomiales.

El potencial patogénico de Staphylococcus aureus en infecciones nosocomiales y adquiridas en la comunidad es bien conocido. Cuando se introdujo la penicilina a mediados de la década de 1940, S. aureus era casi un 94% susceptible a este fármaco. Desarrolló resistencia generalizada a la penicilina en la década de 1950, seguido de resistencia a penicilinas semi-sintéticas en la década de 1960 y 1970. Desde entonces, se han propagado por todo el mundo cepas de S. aureus resistentes a meticilina y estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina. La prevalencia de S. aureus resistente a meticilina varía geográficamente. En Argentina alcanza casi el 50%. La resistencia a meticilina en estafilococos se desarrolla debido a la proteína de unión a penicilina adicional PBP2a codificada por el gen mecA y es un problema grave tanto para los microbiólogos como para los médicos (A) . La alta prevalencia de estafilococos resistentes a meticilina compromete el uso de penicilinas semi-sintéticas para tratamientos clínicos en muchas instituciones, aumentando de este modo el uso de vancomicina (un glucopéptido) . Hasta 1996, los glucopéptidos eran casi universalmente activos contra S. aureus pero entonces se describió el primer S. aureus de glucopéptido intermedio (GISA) también conocido como VISA (S. aureus resistente de forma intermedia a vancomicina) y se aisló en Japón, seguido por Francia y Estados Unidos. Sigue informándose de infecciones con Staphylococcus aureus con susceptibilidad reducida a vancomicina, incluyendo dos casos causados por aislados de S. aureus con resistencia completa a vancomicina. (A) También existe S. aureus resistente a vancomicina (VRSA) . El aumento mundial en la incidencia de aislados clínicos de S. aureus con susceptibilidad reducida a vancomicina y teicoplanina indica que la resistencia a glucopéptidos en S. aureus se está convirtiendo en un problema clínico importante.

Los mecanismos exactos implicados no se han dilucidado aún, aunque VISA está asociado con síntesis aumentada de la pared. Muchas cepas VISA se caracterizan por biosíntesis aumentada de la pared celular y entrecruzamiento disminuido de las cadenas laterales peptídicas, conduciendo a la acumulación de extremos D-alanil-D-alanina libres en el peptidoglucano, que se ha propuesto que pueden actuar como sitios diana falsos para vancomicina. (B)

El mecanismo de resistencia a vancomicina en enterococos está bien definido y parece ser diferente al de VISA.

La resistencia a vancomicina en enterococos, conocidos como VRE o enterococos resistentes a glucopéptidos (GRE) , existe como resistencia intrínseca en que aislados de Enterococcus gallinarum y E. casseliflavus/E. flavescens muestran una resistencia inherente de bajo nivel a vancomicina o por resistencia adquirida en que los enterococos se vuelven resistentes a vancomicina por adquisición de información genética de otro organismo. Más frecuentemente, esta resistencia se observa en E. faecilum y E. faecalis, pero también se ha reconocido en E. raffinosus, E. avium, E. durans, y otras varias especies de enterococos.

Varios genes, incluyendo vanA, vanB, vanC, vanD, y vanE, contribuyen a la resistencia a vancomicina en enterococos. E. faecium es la especie más frecuentemente aislada de VRE en hospitales y típicamente produce concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) elevadas a vancomicina (>128 !g/ml) y teicoplanina (>16 !g/ml) . Estos aislados típicamente contienen genes vanA. La epidemiología de Enterococcus faecium resistente a vancomicina (VREF) en Europa está caracterizada por una gran reserva en la comunidad. En contraste, los brotes e infecciones nosocomiales (sin una reserva en la comunidad) caracterizan a VREF en los Estados Unidos. (G)

En enterococos susceptibles a vancomicina, se añade D-alanil-D-alanina (formado por una D-alanina-D-alanina ligasa endógena) a un precursor tripéptido para formar un precursor pentapéptido. El extremo D-Ala-D-Ala es la diana de vancomicina; una vez se ha unido vancomicina, se evita el uso de este precursor pentapéptido para síntesis adicional de pared celular. En el fenotipo VanA, una de las proteínas cuya síntesis se induce por exposición a células bacterianas a vancomicina se llama VanA; VanA es una ligasa y se parece a la D-alanina-D-alanina ligasa de Escherichia coli y otros organismos, incluyendo enterococos susceptibles a vancomicina. VanA genera D-Ala-D-X, donde X es habitualmente lactato; la formación de lactato se debe a la presencia de VanH, una deshidrogenasa codifica por VanH. El resto depsipéptido, D-Ala-D-Lac, después se añade a un precursor tripéptido, produciendo un precursor depsipentapéptido. La vancomicina no se une al extremo D-Ala-D-Lac, de modo que este depsipentapéptido puede usarse en las etapas restantes de síntesis de pared celular. Sin embargo, cuando el precursor pentapéptido normal que finaliza en D-Ala-D-Ala también está presente, las células no son completamente resistentes a vancomicina, a pesar de la presencia de precursores que contienen D-Ala-D-Lac. Este aparente problema está controlado en gran parte por vanX, que codifica una dipeptidasa, VanX, que escinde D-Ala-D-Ala, evitando su adición al precursor tripéptido. Si algún D-Ala-D-Ala escapa de la escisión y provoca un precursor pentapéptido normal, vanY codifica una función complementaria o de apoyo. Es decir, codifica una carboxipeptidasa, VanY, que escinde la D-alanina y el D-lactato de extremos D-Ala-D-Ala y D-Ala-D-Lac, respectivamente, produciendo precursores tetrapéptidos, a los que no se une la vancomicina. Los otros genes implicados en el complejo de resistencia VanA incluyen VanR y VanS, cuyas proteínas codificadas están implicadas en la detección de la presencia de vancomicina extracelular o su efecto y señalización intracelular para activar la transcripción de vanH, vanA, y vanX. Un gen final en el grupo vanA es vanZ, que codifica VanZ, cuya tarea es desconocida. (J)

VanB, codificada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula Ia,

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:

cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12

o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; B se selecciona entre -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NH-, y -N (alquilo C1-C6) -; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y cuando B es -S-, - S (O) -, -S (O) 2-, -NH-o -N (alquil C1-C6) -entonces R1 puede ser hidroxilo; V es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C (O) , -O-L-NR6-, -C (O) -, -NR6-, -S (O) -, -S (O) 2-, -O-L-S (O) , -S (O) 2-L-C (O) -, -S (O) 2-L-NR6-, P (O) 2O-; donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina; cada uno de S1, S2 y S3 está presente o ausente y es un resto ∀-o #-aminoacídico seleccionado independientemente; T está presente o ausente y se selecciona entre -C (O) OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-aril C6-CO-R8, -NH-aril C6- CO-NHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C (O) NHR8, - (NH) -SO2arilo C6, - (NH) COR8;

o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde A1 se selecciona entre lisina y ornitina y A2 se selecciona entre arginina.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde S1 y S2 están ausentes.

4. Un compuesto de fórmula II,

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:

Ar1-Ar2 es 1, 1'-binaftilo 2, 2'-sustituido; cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12

o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; cada uno de V1 y V2 es un grupo enlazador seleccionado independientemente entre -O-, -O-L-C (O) , -O-L-NR6-, - C (O) -, -NR6-, -S (O) -, -S (O) 2-, -O-L-S (O) -, -S (O) 2-L-C (O) -, -S (O) 2-L-NR6-, -P (O) 2O-; donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C16-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina; cada uno de S1, S2, S3 y S4 está presente o ausente y es un resto ∀-o #-aminoacídico seleccionado independientemente; T1 está presente o ausente y se selecciona independientemente entre -C (O) OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-aril C6-COR8, -NH-aril C6-CONHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C (O) NHR8, - (NH) -SO2C6arilo, (NH) COR8;

o T1 forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T1; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T1 está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno; T2 está presente o ausente y se selecciona independientemente entre -C (O) OR9, -OR9, -NHR9, NHOR9, -NH-aril C6-CO-R9, -NH-aril C6-CO-NHR9, -NH-aril C6-CONHOR9, -NH-aril C6-CONHOH, -C (O) NHR8, - (NH) -SO2arilo C6, - (NH) COR8;

o T2 forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R9, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T2; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T2 está conectado al extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde A1 y A2 son iguales.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 donde S1, S2, S3 y S4 están ausentes.

7. Un compuesto de fórmula III,

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:

Ar1-Ar2 es 1, 1'-binaftilo 2, 2'-sustituido; cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12

o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; B se selecciona entre -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NH-, y -N (alquilo C1-C6) -; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, u cuando B es -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NH-o -N (alquilo C1-C6) -, entonces R1 puede ser hidroxilo; V1 es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C (O) , -O-L-NR6-, -C (O) -NR6-, -S (O) -, -S (O) 2-, -O-L-S (O) -, -S (O) 2-L-C (O) -, -S (O) 2-L-NR6-, P (O) 2Odonde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; A1 se selecciona entre lisina, arginina y ornitina; T está presente o ausente y se selecciona entre -C (O) OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-aril C6-COR8, -NH-aril C6- CONHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C (O) NHR8, - (NH) -SO2-aril C6, - (NH) COR8;

o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol, o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T está conectado al extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, junto con uno o más vehículos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero.

FIGURA 1

Conc. Peptoide de Peptoide de Vancomicina Compuesto-

Pocillo Ensayo Ensayo Control Control Negativo

g/ml Compuesto 1 Compuesto 2

125 62, 5 31, 3 15, 6 7, 8 3, 9 1, 9

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC

Tl Tl Tl T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC