Derivado de 17beta-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno, su uso y medicamento que contiene al derivado.

Derivado de 17ß-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno con la fórmula química general 1,

en donde

Z se elige del grupo que comprende O, dos átomos de hidrógeno, NOR y NNHSO2R, en donde R eshidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 es hidrógeno o halógeno,

además:

R6a, R6b, juntos, forman metileno o 1,2-etanodiilo, o R6a es hidrógeno y R6b se elige del grupo que comprendehidrógeno, metilo e hidroximetileno, y

R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3 y ciclopropilo,o:

R6a es hidrógeno y R6b y R7 juntos forman metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlaceentre C6 y C7,

R9, R10 son hidrógeno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C9 y C10,

R15, R16 son hidrógeno o juntos forman metileno,

R17 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4 y alilo,

en donde al menos uno de los sustituyentes R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 y R17 son distintos de hidrógeno, o R6b y R7 sesuprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7,

así como sus solvatos, hidratos y sales, en donde los radicales R6a, R6b, R7, R15 y R16 así como, en el caso de queesté presente, el grupo metileno formado a partir de R6b y R7 y, en el caso de que esté presente, el grupo metilenoformado a partir de R15 y R16 pueden estar tanto en posición α como en posición ß, y grupos alquilo C1-4 puedenestar perfluorados.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004428.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: RING, SVEN, FRENZEL, THOMAS, DR., KUHNKE, JOACHIM, MENGES, FREDERIK, MUHN, HANS-PETER, KLAR, ULRICH, BOHLMANN, ROLF, PRELLE,KATJA, BORDEN,Steffen, HUEBNER,JAN.

Fecha de Publicación: 12 de Marzo de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/56 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides.
A61P5/34 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Progestágenos.
C07J41/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo.
C07J53/00 C07J […] › Esteroides teniendo la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno modificada por condensación con ciclos carbocíclicos o por formación de un ciclo adicional por un enlace directo entre dos átomos de carbono cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno, su uso y medicamento que contiene al derivado La invención se refiere a determinados derivados de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno, a su uso, así como a medicamentos con acción gestágena que contienen a los derivados, por ejemplo para el tratamiento de trastornos pre-, peri- y post-menopáusicos así como pre-menstruales.

A partir de la bibliografía se conocen compuestos con una acción gestágena, anti-mineralocorticoide, antiandrógena o antiestrógena a base de un esqueleto esteroide, que se derivan, por ejemplo, de 19-nor-androst-4-en-3-ona o un derivado de la misma (la numeración del esqueleto esteroide se puede deducir, por ejemplo, de Fresenius/Görlitzer 3ª ed. 1991, “Organisch-chemische Nomenklatur”, pág. 60 y siguientes) .

Así, por ejemplo, el documento WO 2006072467 A1 da a conocer el compuesto 6º, 7º;15º, 16º-dimetilen-3-oxo-17

pregn-4-en-21, 17º-carbolactona (drospirenona) que actúa como gestágeno, el cual se utilizó, por ejemplo, en un contraceptivo oral así como en un preparado para el tratamiento de trastornos post-menopáusicos. En virtud de su afinidad comparativamente baja hacia el receptor de gestágenos y de su dosis inhibidora de la ovulación comparativamente elevada, la drospirenona está contenida en el contraceptivo, sin embargo, en la dosis diaria, relativamente elevada, de 3 mg. Además de ello, drospirenona se distingue también porque dispone, adicionalmente a la acción gestágena, de un efecto antagonista de aldosterona (antimineralocorticoide) , así como anti-andrógeno. Estas dos propiedades asemejan mucho a drospirenona en su perfil farmacológico al gestágeno natural progesterona, el cual, sin embargo, a diferencia de drospirenona, no está lo suficientemente biodisponible por vía oral. Con el fin de reducir la dosis a administrar, en el documento WO 2006072467 A1 se propone, además, una 18metil-19-nor-17-pregn-4-en-21, 17-carbolactona así como preparados farmacéuticos que la contienen, los cuales disponen de una potencia gestágena superior a drospirenona.

Junto a ello, el documento US-A 3.705.179 da a conocer, por ejemplo, esteroides que presentan una actividad antiandrógena y que se adecuan para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con andrógenos.

En el documento DE 22 26 552 B2 se describen, además, compuestos de 17-ciano-19-nor-androst-4-en-3-ona que muestran acciones progestomiméticas, antiandrógenas así como antiestrógenas con carácter exógeno.

La misión de la presente invención es proporcionar compuestos que dispongan de una fuerte unión al receptor de gestágenos. Además, los compuestos deben presentar, preferiblemente, también un efecto antimineralocorticoide.

Este problema se resuelve mediante los derivados de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno de acuerdo con la invención según la reivindicación 1, el uso de los derivados de acuerdo con la invención según la reivindicación 11, así como un medicamento que contiene al menos un derivado de acuerdo con la invención según la reivindicación 13. En las reivindicaciones subordinadas están indicadas formas de realización ventajosas de la invención.

Según ello, la presente invención se refiere a un derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno con la fórmula química general 1,

en donde Z se elige del grupo que comprende O, dos átomos de hidrógeno, NOR y NNHSO2R, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4, 2

R4 es hidrógeno o halógeno, además: R6a, R6b, juntos, forman metileno o 1, 2-etanodiilo, o R6a es hidrógeno y R6b se elige del grupo que comprende

hidrógeno, metilo e hidroximetileno, y R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3 y ciclopropilo,

o: R6a es hidrógeno y R6b y R7 juntos forman metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7,

R9, R10 son hidrógeno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C9 y C10, R15, R16 son hidrógeno o juntos forman metileno,

R17

se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4 y alilo, en donde al menos uno de los sustituyentes R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 y R17 son distintos de hidrógeno, o R6b y R7 se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7, así como sus solvatos, hidratos y sales.

La numeración del esqueleto de C del derivado de acuerdo con la invención con la fórmula química general 1 sigue, de manera habitual, a la numeración de un esqueleto esteroide, por ejemplo descrito en Fresenius, véase cita anterior. La numeración de los radicales indicados en las reivindicaciones corresponde de manera análoga a su posición de unión en el esqueleto de C del derivado. Así, por ejemplo, el radical R4 se une a la posición C4 del derivado de acuerdo con la invención.

En relación con los grupos definidos para Z, los grupos NOR y NNHSO2R se unen, en cada caso con un doble enlace a través de N, al esqueleto de C del derivado conforme a =NOR o bien =NNH-SO2R. OR en NOR y NHSO2R en NNHSO2R pueden estar en posición syn o anti.

Por alquilo C1-C4 se ha de entender en cada caso un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, a saber metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo. Particularmente preferidos son metilo, etilo y n-propilo, ante todo los radicales no ramificados. Radicales alquilo unidos en posición 17a pueden estar, además, perfluorados, de manera que en este caso R17 puede ser, además, trifluorometilo, pentafluoroetilo, n-heptafluoropropilo, isoheptafluoropropilo, n-nonafluorobutilo, iso-nonafluorobutilo y terc-nonafluorobutilo.

Por alquenilo C2-C3 se ha de entender preferiblemente vinilo o alilo.

Por halógeno se ha de entender en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.

Los derivados de acuerdo con la invención pueden presentarse también en forma de solvatos, en particular de hidratos, conteniendo los compuestos de acuerdo con la invención, de acuerdo con ello, disolventes polares, en particular agua, en calidad de elemento estructural de la red cristalina de los compuestos de acuerdo con la invención. El disolvente polar, en particular agua, puede presentarse en una relación estequiométrica o también subestequiométrica. En el caso de solvatos, hidratos estequiométricos se habla también de hemi-, (semi-) , mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. -solvatos o -hidratos.

Se ha encontrado que los compuestos o bien derivados de acuerdo con la invención presentan una buena acción gestágena. Además, algunos compuestos interesantes de acuerdo con la invención actúan como antagonistas con el receptor mineralocorticoide.

Se prefieren derivados de acuerdo con la invención con la fórmula química general 1 antes mencionada, en los que Z se selecciona del grupo que comprende O, NOH y NNHSO2. De manera particularmente preferida, Z representa O.

Independientemente de la elección de Z, se prefieren, además, derivados de acuerdo con la invención con la fórmula química general 1 antes mencionada, en los que se presentan las siguientes variantes, alternativamente o bien al menos parcialmente en común y se seleccionan, independientemente una de otra:

Ante todo, R15 y R16 forman, preferiblemente en común, metileno, pudiendo estar unido en estas posiciones un grupo metileno tanto en posición a como también un grupo metileno en posición º.

Además, R4 es preferiblemente hidrógeno o cloro.

Además, R6a y R6b forman, preferiblemente en común, 1, 2-etanodiilo o en cada caso son hidrógeno.

Además, R7 se selecciona preferiblemente del grupo que comprende hidrógeno y metilo, pudiendo estar el grupo metilo tanto en posición a como también en posición º.

Además, R6b y R7 forman, preferiblemente en común, metileno, pudiendo estar el grupo metileno tanto en posición a como también en posición º. 5 Además, R17 se selecciona preferiblemente del grupo que comprende hidrógeno y metilo. Además, los radicales R6a, R6b, R7, R15 y R16 pueden estar tanto en posición a como también en posición º. Particularmente preferidos son en tal caso los derivados de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno de acuerdo 10 con la invención, seleccionados del grupo

17º-ciano-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-6º-hidroximetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-6, 6-etanodiil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-6º, 7º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona

17º-ciano-6a, 7a-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

en donde Z se elige del grupo que comprende O, dos átomos de hidrógeno, NOR y NNHSO2R, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4, R4 es hidrógeno o halógeno, 10 además: R6a, R6b, juntos, forman metileno o 1, 2-etanodiilo, o R6a es hidrógeno y R6b se elige del grupo que comprende hidrógeno, metilo e hidroximetileno, y R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3 y ciclopropilo,

o: 15 R6a es hidrógeno y R6b y R7 juntos forman metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7, R9, R10 son hidrógeno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C9 y C10, R15, R16 son hidrógeno o juntos forman metileno,

R17

se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C4 y alilo,

en donde al menos uno de los sustituyentes R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 y R17 son distintos de hidrógeno, o R6b y R7 se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7, así como sus solvatos, hidratos y sales, en donde los radicales R6a, R6b, R7, R15 y R16 así como, en el caso de que esté presente, el grupo metileno formado a partir de R6b y R7 y, en el caso de que esté presente, el grupo metileno formado a partir de R15 y R16 pueden estar tanto en posición a como en posición º, y grupos alquilo C1-4 pueden estar perfluorados.

2. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según la reivindicación 1, caracterizado porque R15 y R16 forman juntos metileno.

3. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z se elige del grupo que comprende O, NOH y NNHSO2H.

4. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z representa O.

5. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidrógeno o cloro.

6. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, 40 caracterizado porque R6a, R6b juntos forman 1, 2-etanodiilo o son en cada caso hidrógeno.

7. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metilo.

8. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R6b y R7 juntos forman metileno.

9. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R17 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y metilo.

10. Derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende 17º-ciano-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6º-hidroximetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6, 6-etanodiil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6º, 7º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6a, 7a-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-metil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-etil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-etil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6º, 7º;15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-6a, 7a;15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-ciclopropil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-ciclopropil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4, 6-dien-3-ona, 17º-ciano-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4, 6-dien-3-ona, 17º-ciano-7a-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androsta-4, 6-dien-3-ona, 17º-ciano-7a, 17a-bismetil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-etil-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-etil-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-15º, 16º-metilen-7a-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-15º, 16º-metilen-7º-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-ciclopropil-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-ciclopropil-17a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-6º, 7º-15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-metil-6a, 7a-15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androsta-4, 6-dien-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-7a-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-7º-metil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a, 17a-bisetil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º, 17a-bisetil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-15º, 16º-metilen-7a-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-15º, 16º-metilen-7º-vinil-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona, 17º-ciano-7a-ciclopropil-17a-etil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-7º-ciclopropil-17a-etil-15º, 16º-metilen-18a-homo-19-norandrost-4-en-3-ona, 17º-ciano-17a-etil-6º, 7º-15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona y 17º-ciano-17a-etil-6a, 7a-15º, 16º-bismetilen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-ona.

11. Uso del derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para la contracepción oral y para el tratamiento de trastornos pre-, peri- y postmenopáusicos.

12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque el medicamento presenta actividad gestágena y antimineralocorticoide.

13. Medicamento que contiene al menos un derivado de 17º-ciano-18a-homo-19-nor-androst-4-eno según una de las reivindicaciones 1 a 10, así como al menos un aditivo farmacéuticamente inocuo, adecuado.

14. Medicamento según la reivindicación 13, que contiene además al menos un estrógeno.

15. Medicamento según la reivindicación 14, caracterizado porque el estrógeno es etinilestradiol.

16. Medicamento según la reivindicación 14, caracterizado porque el estrógeno es un estrógeno natural.

17. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque el estrógeno natural es estradiol.

18. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque el estrógeno natural es valerato de estradiol.

19. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque el estrógeno natural es un estrógeno conjugado.

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