Constructos de antígenos útiles en la detección y la diferenciación de anticuerpos contra el VIH.

Un constructo de antígeno seleccionado de entre:

1. Un constructo de antígeno que comprende:

a. una fusión de un primer polipéptido de la env de la gp120 del VIH-1 del Grupo 0 fusionado con un segundopolipéptido de la env de la gp41 del VIH-1 del Grupo O en el que (a) el primer polipéptido de la env de lagp120 del VIH-1 del Grupo O tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuos:1 hasta 520 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 61 y (b) el segundo polipéptido de la env de la gp41 del VIH-1del Grupo O tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuos seleccionadosde entre el grupo que consiste en: (i) los residuos 47 hasta 215 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 58; y (ii)los residuos 47 hasta 245 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 48; o

b. una fusión de un primer polipéptido de la env de la gp120 del VIH-1 del Grupo 0 fusionado con un segundopolipéptido de la env de la gp41 del VIH-1 del Grupo 0 en el que (a) el primer polipéptido de la env de lagp120 del VIH-1 del Grupo 0 tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuos476 hasta 520 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 61 y (b) el segundo polipéptido de la env de la gp41 delVIH-1 del Grupo 0 tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuosseleccionados de entre el grupo que consiste en: (i) los residuos 521 hasta 873 de la secuencia del ID. SEC.Nº: 61; (ii) los residuos 47 hasta 215 de la secuencia del ID. SEC. Nº: 58; y (iii) los residuos 47 hasta 245 dela secuencia de la ID. SEC. Nº: 48; o

2. Un constructo de antígeno que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo queconsiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 48, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 50, la secuencia de la ID. SEC.Nº: 52, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 54 y secuencias que difieran de dichas secuencias en cambiosconservativos debidos a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones oinserciones de aminoácidos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08172729.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: DEPT. 377, BLDG AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, IL 60064-6008 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HACKETT, JOHN, R., JR., HICKMAN, ROBERT, K., GOLDEN, ALAN, M., BRENNAN, CATHERINE, A., YAMAGUCHI, JULIE.

Fecha de Publicación: 27 de Noviembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K35/76 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Virus; Partículas subvirales; Bacteriófagos.
A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
C07K14/155 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Lentiviridae, p. ej. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus visnamaedi, virus de la anemia infecciosa equina.
C07K14/16 C07K 14/00 […] › VIH-1.
C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
C12N1/21 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N15/09 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
C12N15/49 C12N 15/00 […] › Lentiviridae, p. ej. virus de inmunodeficiencia tales como el VIH, virus visna-maedi, virus de la anemia infecciosa equina.
C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
G01N33/53 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

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Fragmento de la descripción:

Constructos de antígenos útiles en la detección y la diferenciación de anticuerpos contra el VIH

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere de forma general a inmunoensayos para la detección y la diferenciación de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) del Grupo M, contra el VIH-1 del Grupo O y contra el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 2 (VIH-2) . Más particularmente, la invención se refiere a nuevos constructos de antígeno útiles como reactivos en dichos ensayos, así como a polinucleótidos, clones de ADN, vectores de expresión, células hospedadoras transformadas y similares que son útiles en la preparación de dichos antígenos.

La detección de una infección por VIH en un paciente y la caracterización del tipo vírico se llevan a cabo típicamente mediante el uso inmunoensayos que se basan en la alta interacción específica entre los antígenos usados como reactivos y los anticuerpos circulantes en el suero del paciente. La inmunorreactividad de los anticuerpos del paciente con algunos antígenos, y en menor grado o ninguno con otros, permite la identificación del tipo y del subtipo del VIH que está presente.

Actualmente existen dos grupos filogenéticos principales del VIH-1 denominados como Grupos "M" y "O." G. Meyers y col., Human Retroviruses and AIDS 1995, Los Álamos National Laborator y , Los Álamos, NM (1995) . Las cepas clínicas del VIH-1 del Grupo M se han dividido adicionalmente en subgrupos (A hasta J) que están aproximadamente equidistantes filogenéticamente entre sí. Las cepas clínicas del Grupo M predominan en todo el mundo. Los informes más recientes sobre la secuencia del VIH-1 del Grupo O indican que estos virus estaban tan estrechamente relacionados con un virus de chimpancé como con otros subgrupos del VIH-1. Véase, por ejemplo, L.

G. Gürtler y col., J. Virology 68; 1581 -1585 (1994) ; M. Vanden Haesevelde y col., J. Virology 68: 1586 -1596 (1994) ; De Leys y col., J. Virology 64: 1207 -1216 (1990) ; DeLeys y col., Patente de EE.UU. Nº 5.304.466; L. G. Gürtler y col., Publicación de Patente Europea N 591914 A2. Las secuencias del Grupo O son las más divergentes de las secuencias del VIH-1 descritas hasta la fecha. Aunque las cepas del VIH-1 del Grupo O son endémicas del30 África central occidental (Camerún, Guinea Ecuatorial, Nigeria y Gabón) , ahora se han identificado pacientes infectados con cepas clínicas del Grupo O en Bélgica, Francia, Alemania, España y Estados Unidos. Véase, por ejemplo, R. DeLeys y col., supra; P. Charneau y col., Virology 205: 247 -253 (1994) ; I. Loussert-Ajaka y col., J. Virology 69: 5640 -5649 (1995) ; H. Hampl y col., Infection 23: 369 -370 (1995) ; A. Mas y col., AIDS Res. Hum. Retroviruses 12: 1647 -1649 (1996) ; M. Peters y col., AIDS 11: 493 -498 (1997) ; y M. A. Rayfield y col., Emerging

Infectious Diseases 2: 209 -212 (1996) .

La serología del VIH-1 del Grupo M se caracteriza en su mayor parte por las secuencias de aminoácidos de las proteínas víricas expresadas (antígenos) , particularmente aquellas que comprenden las regiones del núcleo y de la cubierta (env) . Como entre diversas cepas de este virus de rápida mutación, estos antígenos son estructural y

funcionalmente similares, pero tienen secuencias de aminoácidos divergentes que desencadenan anticuerpos que son similares pero no idénticos en su especificidad por un antígeno en particular.

Uno de los objetivos serológicos clave para la detección de una infección por VIH-1 es la proteína transmembranal de 41.000 MW (TMP) , la glucoproteína 41 (gp41) . La gp41 es una proteína altamente inmunógena que desencadena 45 una respuesta de anticuerpos fuerte y sostenida en individuos considerados seropositivos para el VIH. Los anticuerpos contra esta proteína son de los primeros en aparecer en la seroconversión. La respuesta inmunitaria contra la gp41 permanece aparentemente relativamente fuerte en el transcurso de la enfermedad, según evidencia la prácticamente universal presencia de anticuerpos anti-gp41 en pacientes asintomáticos, así como en aquellos que muestran las etapas clínicas del SIDA. Una proporción significativa de la respuesta de los anticuerpos frente a la 50 gp41 está dirigida hacia una región inmunodominante bien caracterizada (IDR) de la gp41.

Las infecciones por el VIH de tipo 2 (VIH-2) , un virus encontrado inicialmente en individuos procedentes de África, sehan identificado ahora en seres humanos fuera del área endémica inicial del África occidental y se ha informado en personas europeas que han vivido en África occidental o que han tenido relaciones sexuales con individuos 55 procedentes de esta región. Véase, por ejemplo, A. G. Saimot y col. Lancet i: 688 (1987) ; M. A. Rey y col. Lancet i: 388 -389 (1987) ; A. Werner y col. Lancet i: 868 -869 (1987) ; G. Brucker y col. Lancet i: 223 (1987) ; K. Marquart y col., AIDS 2: 141 (1988) ; CDC, MMWR 37: 33 -35 (1987) ; Anónimo, Nature 332: 295 (1988) . En todo el mundo se han documentado casos de SIDA debidos al VIH-2. Los estudios serológicos indican que mientras que los VIH-1 y los VIH-2 comparten múltiples epítopos comunes en sus antígenos del núcleo, las glucoproteínas de la cubierta de 60 estos dos virus tienen una reactividad cruzada mucho menor. F. Clavel, AIDS 1: 135 -140 (1987) . Se cree que esta reactividad cruzada limitada de los antígenos de la cubierta explica por qué los ensayos serológicos disponibles actualmente para el VIH-1 pueden fracasar al reaccionar con ciertos sueros de individuos con anticuerpos contra el VIH-2. F. Denis y col., J. Clin. Micro. 26: 1000 -1004 (1988) . La recientemente concedida Patente de EE.UU. Nº

5.055.391 cartografía el genoma del VIH-2 y proporciona ensayos para detectar el virus. 65

Estas cepas víricas son, en su mayor parte, fácilmente identificadas y caracterizadas mediante el uso de pruebas diagnósticas disponibles comercialmente. Sin embargo, han surgido preocupaciones relativas a la capacidad de los inmunoensayos disponibles actualmente, diseñados para la detección de anticuerpos contra el VIH-1 (Grupo M) y/o contra el VIH-2, de detectar la presencia de anticuerpos contra el VIH-1 del Grupo O. I. Loussert-Ajaka y col. Lancet

343: 1393 -1394 (1994) ; C. A. Schable y col. Lancet 344: 1333 -1334 (1994) ; L. Gürtler y col., J. Virol. Methods 51: 177 -184 (1995) . Aunque hasta la fecha se han encontrado pocos pacientes fuera del África central occidental infectados con cepas clínicas del VIH-1 del Grupo O, las autoridades sanitarias temen la aparición de este subtipo también en otras áreas geográficas.

Consecuentemente, existe una continua necesidad de nuevos antígenos, adecuados para su uso en inmunoensayos, que solos o conjuntamente con otros antígenos permitan el reconocimiento de todas las cepas clínicas y/o de las infecciones por VIH-1 (del Grupo M y del Grupo O) y por VIH-2. (Véase el documento WO 95/23973) .

Resumen de la invención Ahora se ha averiguado que ciertos polipéptidos o sus combinaciones son particularmente útiles en la detección de infecciones por el VIH-1 del Grupo O y por otros VIH. Consecuentemente, en un primer aspecto de la presente invención se desvela un polipéptido de la env de una cepa clínica del VIH-1 del Grupo O con una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en la secuencia de la Figura 1 (ID. SEC. Nº: 61) , que representa la región completa de la env del VIH-1 del Grupo O de la cepa clínica HAM112. De forma análoga se desvela un polipéptido de la env de una cepa clínica del VIH-1 del Grupo O que comprende una porción inmunorreactiva del anterior polipéptido completo, así como los polinucleótidos que codifican para dichos polipéptidos.

En un segundo aspecto de la presente invención, se desvela un constructo de antígeno que comprende un primer polipéptido de la env del VIH-1 del Grupo O fusionado con un segundo polipéptido de la env del VIH-1 del Grupo O. Preferiblemente, el primer polipéptido de dicho constructo de antígeno es un polipéptido de la gp120 y el segundo polipéptido es un polipéptido de la gp41, opcionalmente con una porción de la región hidrófoba del polipéptido de la gp41 delecionada para facilitar la expresión cuando se expresa como un producto recombinante. También son preferidos entre los anteriores constructos de antígeno aquellos en los que al menos uno del primer y el segundo polipéptido de la env del VIH-1 del Grupo O deriva del VIH-1 del Grupo O de la cepa clínica HAM112, tales como aquellos en los que el primer polipéptido comprende una porción inmunorreactiva de la proteína gp120 del VIH-1 del Grupo O de la cepa clínica HAM 112.

En los anteriores constructos de la env del Grupo O, el primer... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un constructo de antígeno seleccionado de entre:

1. Un constructo de antígeno que comprende:

b. una fusión de un primer polipéptido de la env de la gp120 del VIH-1 del Grupo 0 fusionado con un segundo polipéptido de la env de la gp41 del VIH-1 del Grupo 0 en el que (a) el primer polipéptido de la env de la gp120 del VIH-1 del Grupo 0 tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuos 476 hasta 520 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 61 y (b) el segundo polipéptido de la env de la gp41 del VIH-1 del Grupo 0 tiene una secuencia de aminoácidos consistente esencialmente en los residuos seleccionados de entre el grupo que consiste en: (i) los residuos 521 hasta 873 de la secuencia del ID. SEC. Nº: 61; (ii) los residuos 47 hasta 215 de la secuencia del ID. SEC. Nº: 58; y (iii) los residuos 47 hasta 245 de la secuencia de la ID. SEC. Nº: 48; o

2. Un constructo de antígeno que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 48, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 50, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 52, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 54 y secuencias que difieran de dichas secuencias en cambios conservativos debidos a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

2. Un polinucleótido que codifica para un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Un procedimiento para la detección de anticuerpos contra el VIH-1 en una muestra de prueba que comprende las etapas de:

(a) combinar al menos un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 con la muestra de prueba para formar una mezcla;

(b) incubar la mezcla en unas condiciones adecuadas para formación de los complejos entre el antígeno y los anticuerpos, si es que los hay presentes en la muestra y son inmunológicamente reactivos con el antígeno; y

4. Un kit de inmunoensayo para la detección de anticuerpos contra el VIH-1 que comprende un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 48 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 48 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

6. Un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 50 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 50 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

7. Un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 52 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 52 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

8. Un constructo de antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 54 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 54 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

9. Un constructo de antígeno aislado en el que dicho constructo de antígeno comprende una proteína de fusión, comprendiendo dicha proteína de fusión un primer polipéptido de la gp120 del VIH-1 del Grupo O fusionado con un segundo polipéptido de la gp41 del VIH-1 del Grupo O y en el que adicionalmente: (a) se ha delecionado una porción de la región hidrófoba del polipéptido de la gp41; y (b) el constructo de antígeno consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en la secuencia de la ID. SEC. Nº: 52, la secuencia de la ID. SEC. Nº: 54 y secuencias que difieren de dichas secuencias por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

10. El constructo de antígeno aislado de la reivindicación 9, en el que el constructo de antígeno consiste en la secuencia de aminoácidos de la ID. SEC. Nº: 52 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 52 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o

inserciones de aminoácidos.

11. El constructo de antígeno aislado de la reivindicación 9, en el que el constructo de antígeno consiste en la secuencia de aminoácidos de la ID. SEC. Nº: 54 o en una secuencia que difiere de la ID. SEC. Nº: 54 por un cambio conservativo debido a entre 1 y 5 sustituciones de aminoácidos, cambios no conservativos o deleciones o inserciones de aminoácidos.

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