Conjugados para el suministro dirigido de fármacos a través de la barrera hematoencefálica.

Un conjugado que se puede obtener haciendo reaccionar diestearoilfosfatidiletanolamina-polietilenglicol-maleimida (DSPE-PEG-MAL) con glutatión reducido

Conjugados para el suministro dirigido de fármacos a través de la barrera hematoencefálica Campo de la invención Está invención pertenece al campo del suministro dirigido de fármacos. La invención se refiere a conjugados que se pueden obtener haciendo reaccionar diestearoilfosfatidiletanolamina–poletilenglicol–maleimida (DSPE-PEG-MAL, por sus siglas en inglés) con glutatión reducido. Estos conjugados se usan para preparar medicamentos para el suministro dirigido de fármacos en y a través de la barrera hematoencefálica.

Antecedentes de la invención Un virus es una partícula microscópica que puede infectar las células de un organismo. Los virus únicamente pueden replicarse infectando una célula hospedadora y por tanto no pueden reproducirse por su cuenta. En el nivel más básico, los virus están constituidos por material genético, ADN y/o ARN, contenido en un recubrimiento proteico protector denominado cápsida. Para penetrar en una célula, el virus se adhiere a la superficie celular a través de la unión a un receptor específico. Posteriormente, la célula incorpora el virus ya sea por medio de una fusión de membrana celular directa (utilizando péptidos que penetran en la célula) o a través de una vesícula endocítica. Los virus utilizan la maquinaria y el metabolismo de la célula hospedadora para producir múltiples copias de ellos mismos a través de un ciclo lisogénico y/o lítico. Los viriones liberados pueden transmitirse entre hospedadores ya sea por contacto directo, normalmente a través de fluidos corporales, o a través de un vector. En ambientes acuosos, los virus pueden flotar libremente en el agua.

En la actualidad, las opciones para el tratamiento de afecciones víricas son limitadas. La terapias antivíricas pueden bien dirigirse al virus antes de que entre en la célula, como es el caso en la inmunización pasiva (es decir, terapias de anticuerpos) y en la inmunización activa o vacunaciones, o bien interferir con la incorporación intracelular y/o los ciclos de replicación del virus, por medio de los cuales los interferones de tipo I, y sus inductores, aumentan los mecanismo antivíricos naturales del cuerpo.

Para que los fármacos antivíricos alcancen sus dianas intracelulares, necesitan suministrarse a través de la membrana celular lipofílica, al interior del citoplasma hidrofílico. Este requerimiento del transporte de lipofílico a hidrofílico supone un desafío para el diseño y suministro de fármacos antivíricos de este tipo.

Los fármacos antivirales eficaces y comercializados actualmente pertenecientes a la clase de los compuestos activos intracelularmente, como los análogos de nucleósidos, inhibidores de proteasas y fármacos basados en ácidos nucleicos, son fármacos hidrofílicos y por tanto su incorporación intracelular es, normalmente, muy deficiente, pero generalmente tienen buenas propiedades de seguridad y farmacocinéticas, lo que permite una exposición sistémica muy alta al fármaco. En algunos casos, estos fármacos se acumulan selectivamente a través de portadores de incorporación endógenos, tales como p. ej., transportadores de aniones o nucleósidos, en las células y órganos con una expresión elevada de estos portadores de incorporación. Sin embargo, esto puede impedir que los fármacos antivíricos alcancen una concentración eficaz en los compartimentos intracelulares de las células diana, es decir, células infectadas con un virus, y/o presenten una toxicidad limitante de la dosis en las células y órganos con una elevada expresión de estos portadores de incorporación.

Un aumento de la lipofilicidad de los fármacos dará como resultado una solubilidad relativamente mayor en las membranas ricas en lípidos y también una mayor afinidad por las bombas de eflujo de múltiples fármacos inducibles por fármacos, lo que da lugar en ambos casos a concentraciones citosólicas del fármaco variables y reducidas así como una mayor probabilidad de una toxicidad limitante de la dosis sistémica para el fármaco.

El suministro de fármacos en forma no fosforilada puede mejorar la entrada en la célula del fármaco, ya que la membrana celular es poco permeable a los fármacos fosforilados. Posteriormente, una timidina-cinasa puede forsforilar el fármaco para dar su forma activa. Sin embargo, tendrá lugar una incorporación no específica del fármaco por parte de todos los tejidos corporales, incluido el sistema nervioso central (SNC) . Otro inconveniente es que conseguir niveles plasmáticos del fármaco en equilibrio estacionario puede llevar hasta 4 semanas de administración. En la actualidad, los tratamientos requieren la administración diaria de dosis elevadas (800-1200 mg/día) durante períodos de 24-48 semanas. Esto es demasiado tarde para el tratamiento de afecciones que no son crónicas, tales como las enfermedades (sub) agudas inducidas por virus. Otro inconveniente más es que tales tratamientos normalmente están limitados por la toxicidad, donde los efectos secundarios más frecuentes son el desarrollo de anemia hemolítica o daño renal, y requieren ya sea una reducción o interrupción de la dosis en ciertos pacientes, con la consiguiente reducción en la respuesta a la terapia. De hecho, el porcentaje de pacientes que logran una respuesta vírica sostenida utilizando fármacos de este tipo es normalmente, en el mejor de los casos, de un 50-60%, aunque esos fármacos hayan sido eficaces contra el virus particular en los ensayos in vitro.

En conclusión, en la terapia y tratamiento antivíricos se necesita un modo de suministrar una cantidad de fármacos eficaz en un período de tiempo adecuado y en el sitio deseado y que a la vez minimice los efectos secundarios. Tal vez el mayor desafío resida en el suministro temporal adecuado de un fármaco antivírico a los sitios protegidos por barreras fisiológicas, tales como el sistema nervioso central (SNC) , la retina y los testículos.

Hay todavía una cantidad significativa de necesidades médicas no cubiertas en lo que respecta a la población de pacientes (que están envejeciendo) , que crece rápidamente y que en su mayor parte reciben un tratamiento insuficiente, los cuales sufren trastornos neurológicos potencialmente mortales o que son seriamente inhabilitantes o trastornos del sistema nervioso central (SNC) , como la encefalitis vírica. Una razón concreta es que la mayoría de los fármacos encuentran dificultades para cruzar “el cortafuegos” del cerebro, la barrera hematoencefálica. El cerebro es el órgano más complejo y sensible del cuerpo humano. Requiere un balance delicado de neurotransmisores y de iones alrededor de las neuronas para funcionar correctamente, y muchos compuestos endógenos y exógenos potencialmente neurotóxicos amenazan constantemente la homeostasis del cerebro. Al igual que un cortafuegos protege un ordenador de intrusos potencialmente dañinos de internet, las barreras funcionales y físicas en los vasos sanguíneos del cerebro sirven para proteger las neuronas. Estas barreras consiguen esto al excluir, expeler y metabolizar compuestos potencialmente neurotóxicos (incluidas las proteínas plasmáticas, citocinas, anticuerpos, fármacos, bacterias y virus) de la sangre y el cerebro. Esta barrera denominada la barrera hematoencefálica, o BHE, se caracteriza por una capa celular endotelial muy tupida especializada de una manera única que cubre los vasos sanguíneos más pequeños (capilares) en el cerebro. Para la incorporación de nutrientes esenciales, sin embargo, la barrera hematoencefálica está equipada con sistemas de portadores específicos y receptores de incorporación. Al igual que el cortafuegos de un ordenador tiene puertos dedicados a la comunicación con internet. Teniendo en cuenta que prácticamente cada neurona es perfusionada por sus propios capilares, la manera más eficaz de suministrar fármacos al cerebro se lograría a través de esos capilares. De hecho, la longitud total de los capilares del cerebro humano es impresionante (-600 km) con una gran área superficial (-20 m2) para un intercambio eficaz de fármacos. Los fármacos del SNC comercializados en la actualidad son, por tanto, normalmente compuestos altamente hidrosolubles y con un peso molecular muy bajo (-300 Da) o compuestos muy liposolubles, de modo que estos compuestos pueden cruzar la barrera hematoencefálica por difusión. Sin embargo, las principales limitaciones de los fármacos altamente lipofílicos son que los compuestos de este tipo tienen propiedades farmacológicas deficientes, son normalmente sustratos con una alta afinidad por los transportadores de eflujo de fármacos y presentan toxicidades limitantes de la dosis en su rango terapéutico. De manera alternativa, los fármacos comercializados con un peso molecular bajo mimetizan a los sustratos... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado que se puede obtener haciendo reaccionar diestearoilfosfatidiletanolamina-polietilenglicolmaleimida (DSPE-PEG-MAL) con glutatión reducido.

2. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, donde el DSPE-PEG-MAL tiene un peso molecular de 5 aproximadamente 3400 Daltons.

3. Un liposoma que comprende un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.

4. Un liposoma de acuerdo con la reivindicación 3 que contiene un fármaco.

5. Un liposoma de acuerdo con la reivindicación 4, donde el fármaco es un fármaco antivírico.

6. Un liposoma de acuerdo con la reivindicación 5, donde el fármaco antivírico es la ribavirina.

7. Un método para sintetizar un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el método comprende el paso de hacer reaccionar DSPE-PEG-MAL con glutatión reducido.

8. Un método para preparar un liposoma que comprende un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el método comprende el paso de acoplar un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 a un liposoma.

9. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el suministro de fármacos a través de una barrera hematotisular.

10. El uso de un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para la producción de un medicamento para transportar fármacos a través de una barrera hematotisular.

11. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 9 o un uso de acuerdo con la reivindicación 10 para transportar 20 fármacos a través de la barrera hematoencefálica.