Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio.
Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
en la que:
el anillo A es
o
en los que R1a,
R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomode halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupohaloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, ungrupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupocicloalquiloxilo, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, ungrupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupocarbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupofenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo;el anillo B es
en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, ungrupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo alquilendioxilo, un grupo alquilenoxilo oun grupo mono o dialquilamino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupociano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo o un grupo haloalcoxilo y R5a es un átomode hidrógeno;
X es un átomo de carbono; e
Y es -(CH2)n- (en el que n es 1 ó 2);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/011312.
Solicitante: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-6-18, Kitahama, Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541-8505 JAPON.
Inventor/es: NOMURA, SUMIHIRO, KAWANISHI, EIJI, UETA,KIICHIRO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H19/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de pirimidina.
PDF original: ES-2402098_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que está presente en el intestino o el riñón.
Técnica anterior
Aunque la terapia dietética y la terapia a base de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus, cuando estas terapias no controlan suficientemente el estado de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral. En la actualidad, se han usado como agentes antidiabéticos, compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de la a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea provocan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan edema e insuficiencia cardiaca y los inhibidores de la aglucosidasa provocan distensión abdominal y diarrea. Debido a estas circunstancias, se ha deseado desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha notificado que la hiperglucemia participa en la aparición y el empeoramiento progresivo de diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad inducida por glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica conduce a la disminución de la secreción de insulina y además a la disminución de la sensibilidad a la insulina y como resultado, aumenta la concentración de glucosa en sangre de modo que la diabetes mellitus se agrava por sí misma [véanse., Diabetologia, vol. 28, pág. 119 (1985) ; Diabetes Care, vol. 13, pág. 610 (1990) , etc.]. Por tanto, al tratarse la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de agravamiento por sí mismo mencionado anteriormente de modo que se hace posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
Como uno de los métodos para tratar la hiperglucemia, se considera excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina de modo que se normaliza la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que se promueve la excreción de glucosa en orina de modo que se disminuye la glucemia. De hecho, está confirmado que mediante la administración subcutánea continua de florizina, que tiene actividad inhibidora de SGLT, a modelos de animales diabéticos, se normaliza la hiperglucemia y la glucemia de los mismos puede mantenerse normal durante mucho tiempo de modo que se mejoran la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase, Journal of Clinical Investigation, vol. 79, pág. 1510 (1987) ; ibid., vol. 80, pág. 1037 (1987) ; ibid., vol. 87, pág. 561 (1991) , etc.].
Además, mediante el tratamiento de modelos animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante mucho tiempo, se mejoran la respuesta a la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin provocar ningún efecto adverso en el riñón ni desequilibrio en los niveles en sangre de electrolitos y como resultado, se previenen la aparición y el avance de nefropatía diabética y neuropatía diabética [véanse, Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 42, pág. 5311 (1999) ; British Journal of Pharmacology, vol. 132, pág. 578 (2001) , etc.].
Según lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo la glucemia en pacientes diabéticos y previniendo además la aparición y el avance de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.
El documento WO 01/27128 da a conocer un compuesto de aril-C-glicósido que tiene la siguiente estructura.
Se da a conocer que este compuesto es útil en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus, etc., como un inhibidor de SGLT.
En el documento GB 2 359 554 A, se dan a conocer C-glicósidos y preparaciones de los mismos como agentes antidiabéticos.
El documento US 2003/0114390 A1 describe C-aril-glicósidos inhibidores de SGLT2.
Descripción de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
el anillo A es
en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo;
el anillo B es
en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo alquilendioxilo, un grupo alquilenoxilo o un grupo mono o dialquilamino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo o un grupo haloalcoxilo y R5a es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de carbono; e
Y es - (CH2) n- (en el que n es 1 ó 2) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula I muestra una actividad inhibidora, frente al transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el intestino y el riñón de especies de mamíferos y es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones diabéticas tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cicatrización de heridas retardada.
Mejor modo de llevara a cabo la invención A continuación en el presente documento, se ilustra el presente compuesto (I) en más detalle. Las definiciones para cada término usadas en la descripción de la presente invención se indican a continuación. “Átomo de halógeno” o “halo” significa cloro, bromo, flúor y yodo y son preferibles cloro y flúor. “Grupo alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada monovalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12
átomos de carbono. Es preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4, 4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2, 2, 4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos. Además, el grupo alquilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes tal como se indica más adelante, si es necesario.
“Grupo alquileno” o “alquileno” significa una cadena hidrocarbonada saturada divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. Si es necesario, el grupo alquileno puede sustituirse opcionalmente de la misma manera que el “grupo alquilo” mencionado anteriormente.
Cuando los grupos alquileno tal como se definieron anteriormente se unen a dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos y pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes definidos más adelante.
“Grupo alquenilo” significa una cadena hidrocarbonada... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I) :
en la que: el anillo A es en los que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo;
el anillo B es
en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo alquilendioxilo, un grupo alquilenoxilo o un grupo mono o dialquilamino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo o un grupo haloalcoxilo y R5a es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de carbono; e
Y es - (CH2) n- (en el que n es 1 ó 2) ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 o un grupo fenilo; y
R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6, un grupo metilendioxilo, un grupo 30 etilenoxilo o un grupo mono o di (alquil C1-6) amino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6.
3. Compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; R2a y R3a son átomos de hidrógeno; R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6 y un grupo mono o di (alquil
C1-6) amino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; e Y es -CH2-.
4. Compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 o un grupo haloalcoxilo C1-6; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la estructura química se representa mediante la siguiente fórmula:
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; RB es (1) un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6 o un grupo mono o di (alquil C1-6) amino; o (2) un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 o un grupo haloalcoxilo C1-6; y RC es un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo o un grupo tetrazolilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de: 1- (I-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno; 1- (I-D-glucopiranosil) -4-cloro-3-[5- (3-cianofenil) -2-tienilmetil]benceno;
1- (I-D-glucopiranosil) -4-cloro-3-[5- (4-cianofenil) -2-tienilmetil]benceno; 1- (I-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (6-fluoro-2-piridil) -2-tienilmetil]benceno; 1- (I-D-glucopiranosil) -4-cloro-3-[5- (6-fluoro-2-piridil) -2-tienilmetil]benceno; o 1- (I-D-glucopiranosil) -4-metil-3-[5- (3-difluorometil-fenil) -2-tienilmetil]benceno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 1- (I-D-glucopiranosil) -4-cloro-3-[5- (6-fluoro-3piridil) -2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente estructura química:
11. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como principio activo terapéutico.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o retardo del avance o la aparición de diabetes mellitus, retinopatía
diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles en sangre elevados de ácidos grasos, niveles en sangre elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, sólo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2.
16. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
en la que el anillo A, el anillo B, X e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, que comprende desproteger un compuesto de fórmula II:
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, R11a es un átomo de R11d
hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo.
17. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I-a:
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, que comprende reducir un compuesto de fórmula III:
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R12 es un grupo alquilo C1-6.
18. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I-a:
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como de definieron en la reivindicación 1, que comprende acoplar un compuesto de fórmula VII-a:
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R13a es un átomo de bromo o un átomo de yodo, con un compuesto de ácido borónico de fórmula X:
en la que R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo,
o un éster del mismo, hidratar el compuesto resultante de fórmula IX:
en la que los símbolos son tal como se definieron anteriormente, y eliminar los grupos protectores del compuesto resultante de fórmula II-a:
en la que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
19. Compuesto de fórmula (II) :
en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, R11a es un átomo de R11d
hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo.
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