Compuestos heterocíclicos 2-cianofenil-condensados y composiciones y usos de los mismos.
Un compuesto según la fórmula 1:**Fórmula**
en el que:
R1 es cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 ocuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo,benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh,COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N-(4-Me-piperidino), NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe,CH≥CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o
cuando R1 es **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/004208.
Solicitante: Evotec AG.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Manfred Eigen Campus, Essener Bogen 7 22419 Hamburg ALEMANIA.
Inventor/es: DUNCTON, MATTHEW, ALEXANDER, JAMES, KELLY,MICHAEL,G, WEI,ZHI-LIANG, KINCAID,JOHN, O\'MAHONY,DONOGH, WANG,ZHAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/90 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común.
- A61K31/517 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos heterocíclicos 2-cianofenil-condensados y composiciones y usos de los mismos.
CAMPO
Se proporcionan en la presente memoria compuestos heterocíclicos condensados de la clase tetrahidropirido[4, 3d]pirimidinas y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. También se proporcionan dichos compuestos para uso en métodos para prevenir y/o tratar enfermedades en mamíferos, tales como (pero no limitadas a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto agudo de miocardio, síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático) , trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad del intestino inflamado y trastornos autoinmunitarios y activar la neuroprotección, usando los compuestos heterocíclicos condensados y las composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente memoria.
ANTECEDENTES
Se buscan estrategias terapéuticas para el tratamiento eficaz del dolor y trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional, Número WO 02/08221 desvela diarilpiperazina y compuestos relacionados que se supone que son útiles en el tratamiento de estados de dolor crónico y agudo, escozor e incontinencia urinaria.
La Patente Internacional WO 02/053558 describe algunos derivados de quinazolona como antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1A/B y las Patentes Internacionales WO 03/076427 y WO 04/041259 describen ambas compuestos de la misma clase para uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina. La Patente Internacional WO 04/56774 describe algunos análogos de arilamida del ácido bifenil-4-carboxílico sustituida con posible aplicación como moduladores de los receptores. También, la Patente Internacional WO 03/104230 describe algunos derivados de pirimidina bicíclicos y la Solicitud de Patente de EE.UU. Publicada Nº de Serie 20030092908 y la patente internacional WO 02/087513 describen inhibidores de PDE7 heterocíclicos condensados.
Las Patentes de EE.UU. Nos. 3.424.760 y 3.424.761 describen ambas una serie de 3-ureidopirroIidinas que se supone que presentan actividades analgésicas, del sistema nervioso central y psicofarmacológicas. Estas patentes desvelan específicamente los compuestos 1- (1-fenil-3-pirrolidinil) -3-fenilurea y 1- (1-fenil-3-pirrolidinil) -3- (4metoxifenil) urea, respectivamente. Las solicitudes de patente internacional, Números de Publicación WO 01/62737 y WO 00/69849 desvelan una serie de derivados de pirazol que se indica que son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados al subtipo Y5 de receptores de NPY, tales como obesidad. La patente internacional WO 01/62737 desvela específicamente el compuesto 5-amino-N-isoquinolin-5-il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida. La patente internacional WO 00/69849 desvela específicamente los compuestos 5-metil-N-quinolin-8il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-1-[3-trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-il-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-5-metil-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-il-1-[3 (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3carboxamida, 1- (3-clorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-1-{3-metoxifenil) 5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, 1- (3-fuorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, 1- (2-cloro-5trifluorometilfenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-1N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (3-metilisoquinolin-5-il) -1-[3 (trifluorometil) fenil]-1N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) -1-[3- (trifluorometil) fenil]1H-pirazol-3-carboxamida.
La Solicitud de Patente Alemana Número 2502588 describe una serie de derivados de piperazina. Esta solicitud desvela específicamente el compuesto N-[3-[2- (dietiIamino) etil]-1, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil]-4-fenil-1piperazincarboxamida.
La Patente de EE.UU. 2006/258689 desvela compuestos heterocíclicos condensados, incluyendo tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidinas, como moduladores de receptores P2X2/3.
La Patente de EE.UU. 2006/217448 y la patente internacional WO 2.005/066171 desvelan entre otros heteroarilderivados bicíclicos tetrahidro-pirido[3, 4-d]pirimidinas y el uso de los mismos en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo dolor.
SUMARIO
Se proporcionan en la presente memoria compuestos heterocíclicos condensados y composiciones farmacéuticas de los mismos, con potencia y selectividad en la prevención y tratamiento de estados que han sido asociados a trastornos y disfunciones neurológicas e inflamatorias.
En particular, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles para tratar, prevenir o aliviar una serie de enfermedades en mamíferos tales como, pero no limitadas a, dolor de diversas génesis o etiología, por ejemplo dolor inflamatorio y neuropático, agudo, crónico, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea en brotes y cefalea por tensión) . En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas. En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas son útiles para el tratamiento de 5 dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (por ej., neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente y síndromes de desaferenciación tales como avulsión del plexo braquial) . En algunas realizaciones, los compuestos, las composiciones farmacéuticas proporcionados son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de artritis y como agentes para tratar Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, asma, infarto agudo de miocardio, trastornos neurodegenerativos, enfermedad del
intestino inflamado y trastornos autoinmunitarios, trastornos renales obesidad, trastornos de la alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, tensión arterial y trastornos lipídicos.
De acuerdo con esto, en un aspecto, se proporcionan compuestos heterocíclicos condensados con la fórmula 1:
en la que:
R1 es cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 o cuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe,
CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o cuando R1 es entonces el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino 25 sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;
R2 es H, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R3 y R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo, carboxilo, ciano, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tiol; m es 1, 2, 3 ó 4 o R3 es alquilo sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos heterocíclicos condensados con la fórmula 2:
en la que R1, R2 y R4, R5 son como se describe para la fórmula 1, R3 es halo, alquilo o cicloalquilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto según la fórmula 1:
en el que:
R1 es cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más grupos R4 o cuando R1 está sustituido y seleccionado de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, entonces R1 está sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo o cuando R1 es entonces el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;
R2 es H, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R3 y R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tiol; m es 1, 2, 3 ó 4 o R3 es alquilo sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la fórmula 2:
en la que R1, R2 y R4, R5 son como se describe para la fórmula 1, y R3 es halo, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto enantioméricamente puro según la reivindicación 2, según la fórmula 3a o 3b:
3a 3b
en la que R1, R2 y R4, R5 son como en la reivindicación 1 y R3 es halo, alquilo o cicloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o una sal, solvato, tautómero o variante isotópica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es bicicloarilo, bicicloalquilo o bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo no sustituido.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona de quinolinilo, 15 isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo no sustituido.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona de: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalina, metilendioxifenilo, imidazopiridilo, benzoxazolilo e indolilo, sustituido con Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-N-morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2 H, SOMe, SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es:
y en el que el subíndice n' es seleccionado de 1-5 y cada R5 es seleccionado independientemente de: hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, azido, carbamoílo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tiol;
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el subíndice n' es 1, 2 ó 3.
11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el subíndice n' es 1 ó 2.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que cada R5 se selecciona independientemente de: H, Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CO2Me, CH2-Nmorfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , NH2, CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe,
SO2Me, SO2CF3, SO2NH2, SO3H, SO3Me, ciclopropilo, triazolilo, morfolinilo y piridilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según la fórmula 4a, 4b o 4c:
y en el que R2 es como en la reivindicación 1; R3 es como en la reivindicación 2 y R5 como en la reivindicación 9.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que cada R5 se selecciona independientemente de: H, Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, CI, F, CN, OH, OMe, OEt, OPh, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SO2Me, SO2CF3 y SO3Me.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R5 es H, CI, F, Me, CF3 u OMe.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de: H, Me, Et, n-Pr,
t-Bu, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OAc, CH2 (CH2) 2OH, CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2CH2NMe2, CH2CONH2, 10 CH2CONMe2, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2 (CH2) 2COOH, CH2OMe y CH2CH2OMe.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de CH2NR2’R2’’ , CH2CH2NR2’R2’’ y CH2CH2CH2NR2’R2" y en el que R2' y R2" se pueden unir entre sí para formar un anillo heterocíclico.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 es Me.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 es CH2OH o CH2CH2OH.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es alquilo sustituido o no sustituido.
22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, en el que R3 es Me o CF3. 20 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es halo.
24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R3 es CI.
25. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según la fórmula 5a, 5b o 5c:
y en el que R2 es como en la reivindicación 1 y R5 como en la reivindicación 9. 25 26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R2 es: H, Me, Et, CH2OH o CH2CH2OH.
27. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R5 es: H, CI, F, Me, CF3 u OMe.
28. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 5-Metil-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo;
5-Ciclopropil-2-{4-[ (6-trifluorometiI-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Trifluorometil-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Fluoro-2-{4-[ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Bromo-2-{4-[ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; Éster terc-butílico del ácido (R) -3-[6- (4-cloro-2-ciano-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6
metoxi-piridin-3-il) -propiónico;
Ácido (R) -3-[6- (4-cloro-2-ciano-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3il) propiónico; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -3-hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propiIamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}
benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-metil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -1- (6-Difluorometil-piridin-3-il) -3-hidroxi-propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil
benzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Hidroxi-1 - (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5 -metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metilbenzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Metoxi-1 - (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-Cloro-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (5-Cloro-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (5-Ciclopropil-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (4-Amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (3, 5-Dicloro-piridin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (6-EtiI-piridin-3-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -3-hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H- pirido[4, 3-d]pirimidin-6-iI} -benzonitrilo; 2- (4- (3-Ciano-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-{4- ( (Imidazo[1, 2-a]piridin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5 -metil -benzonitrilo; 2- {4-[ (Benzooxazol-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo;
5. Metil-2-[4- (4-metil-3-[1.2.4]triazol-1-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitriIo;
Ácido (R) -3-[6- (2-ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3-il) propiónico; (R) -3-[6- (2-Ciano-4-metil-feniI) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-metoxi-piridin-3-iI)
propionamida;
(R) -3-[6- (2-Ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3-{6-metoxi-piridin-3-il) -N, N-dimetilpropionamida; 5-Cloro-2-{4-[ (imidazo[1, 2-a]piridin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -2-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil
benzonitrilo;
5. Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}benzonitrilo; 2-[4- (3-Fluoro-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (4-metil-3-metilsulfanil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitriIo; 2-[4- (4-Cloro-3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il] -5 -metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (4-cloro-3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (3-[1.2.4]triazol-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 2-{4-[ (4-Amino-2-metoxi-pirimidin-5-iImetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3- d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitriIo; 2-[4- (3-Yodo-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil- benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2- {4-[ (R) -1 - (2-Metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- (3-Metanosulfonil-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -2-Hidroxi-1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (2-Isopropil-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (6-difluorometil-piridin-3-il) -3-hidroxi-propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}
benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (4-metil-3-morfolin-4-il-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil
benzonitrilo;
2. {4-[ (S) -3-Hidroxi-1- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -propilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metilbenzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (R) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (S) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (2-Metoxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -1- (6-Difluorometil-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil
benzonitrilo; 2-[4- (4-Cloro-3-metanosulfonil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -1- (6-difluorometil-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}
benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 2- {4-[ (S) -2-Hidroxi-1 - (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (R) -1- (2-metil-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo; 5-Cloro-2-[4- (3-metanosulfonil-4-metil-bencilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; Éster (R) -3-[6-{2-ciano-4-metil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)
propílico del ácido acético; 5-Cloro-2-{4-[ (S) -2-hidroxi-1- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinoxalin-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinoIin-2-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 2-{4-[ (1H-Indol-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[ (Benzo[1, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- (1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 5-Cloro-2-{4-[ (quinoxalin-6-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (1-pirazin-2-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo; 5-Metil-2-[4- (1-quinoxalin-6-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- benzonitrilo; 2-{4-[ (S) -1- (2-Metoxi-pirimidin-5-il) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[1-{4-Cloro-3-metanosulfonil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il} -5-metil-benzonitrilo; 2-[4- ( (R) -1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-5-metil-benzonitrilo; 2-[4- ( (S) -1-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-etilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- 5-metil-benzonitrilo; 2-{4-[1- (3-Metanosulfonil-4-metil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]- 5-metil-benzonitrilo; 5-Metil-2-{4-[ (quinolin-7-ilmetil) -amino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}- benzonitrilo; 2-{4-[ (R) -1- (4-Cloro-3-metanosulfonil-fenil) -etilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-5-metil-benzonitrilo; 2-{4-
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