Compuestos espiro sustituidos como inhibidores de la angiogénesis.

Un compuesto de la Fórmula III**Fórmula**

en donde

A es seleccionado de un enlace directo o -N(R')-;

B es seleccionado de -N(R')-, -C(≥X)- o -C(≥X)N(R')-;

R' es seleccionado de H, halógeno, halógeno-C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, arilo o heterociclilo;X es seleccionado de O o S

G es CH o N;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno-C1-C6 alquilo, C1-C6alquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi;

R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno-C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo,hidroxi, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxialcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alquil-OC(≥O)-, aril-OC(≥O)-, aril C1-C6 alquenil-OC(≥O)-, C1-C6 alquil-C(≥O)- , aril-C(≥O)- o aril C1-C6 alquenil-C(≥O)-;b es seleccionado de 1, 2 o 3;

y en donde:

El término "arilo" indica un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno y es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, alquilo ciano inferior, hidroxi, alcoxi inferior,carboxi, carboxialquilo, amino, carbamoilo, cabamato, ureído, mercapto, sulfo, alquisulfinilo inferior, alcanosulfoniloinferior, sulfonamida; arilo incluye un anillo aromático fusionado con un anillo alifático;

El término "heterociclilo" indica anillos no aromáticos, sencillos y fusionados que contienen hasta cuatroheteroátomos en cada anillo, cada uno de ellos independientemente seleccionado de O, N y S, y dichos anillos,pueden estar no sustituidos o sustituidos independientemente, por ejemplo, por hasta tres sustituyentes; cada anilloheterocíclico tiene de 4 a 7, preferentemente 5 o 6, átomos anulares; un sistema anular heterocíclico fusionado incluye anillos carbocíclicos y solamente un anillo heterocíclico que puede ser parcialmente saturado o saturado;los anillos heterocíclicos y heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituido y los sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para el arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Compuestos espiro sustituidos como inhibidores de la angiogénesis

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con compuestos espiro sustituidos (tetracarbono) , procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis, tales como cánceres asociados con las proteína tirosina cinasas, con su uso como medicamentos para usar en la producción de la inhibición de los efectos reductores de las tirosina cinasas en animales de sangre caliente tal como los seres humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores de tirosina cinasa son enzimas grandes que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar un residuo de tirosina específico en proteínas y por tanto influenciar la proliferación celular. Las tirosina cinasas pueden ser clasificadas como cinasas del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o cinasas no receptoras (por ejemplo, c–src y bcr–abl) . Tales cinasas pueden expresarse de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales como cáncer, de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer de ovario, bronquial o pancreático. La actividad aberrante de erbB2 se ha implicado en cánceres de mama, ovario, de pulmón de células no pequeñas, pancreático, gástrico y de colon.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos, incluyendo el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis patológica o indeseada se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma. La angiogénesis tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos y su permeabilidad se regula principalmente por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) (derivado del tumor) , que actúa a través de al menos dos receptores diferentes: VEGF–RI (Flt–1) ; y VEGF–R2 (KDR, Flk–1) . El receptor VEGF KDR es muy específico para las células vasculares endoteliales (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9) .

Una gran cantidad de tumores humanos, especialmente los gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral en una manera paracrina y a través del suministro mejorado de sangre, acelera el crecimiento del tumor. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor en la angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que la expresión de VEGF o la actividad de VEGF fue inhibida. Esto se alcanzó con anticuerpos anti–VEGF, con mutantes VEGFR dominantes–negativos que inhibieron la transducción de la señal, y con técnicas de ARN VEGF antisentido. Todos los enfoques dieron lugar a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares de tumor in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.

Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores de restos vasculares, con el resultado de que no hay crecimiento neto del tumor debido al balance que se alcanza entre la muerte celular y la proliferación; 2) Prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo a y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto estimulante del crecimiento de paracrina ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente el efecto de VEGF, una propiedad de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular aumentada como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedad autoinmunitaria, inflamación aguda, formación excesiva de escaras y adhesiones, linfoedema, endometriosis, sangrado uterino disfuncional, enfermedades oculares con proliferación del vaso de la retina.

Ahora se encontró que los compuestos espiro sustituidos de la fórmula I, descritos más abajo, son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de las proteínas tirosina cinasas, tales como VEGFr, EGFr, c–kit, PDGF, FGF, SRC etc. Ellos también pueden ser inhibidores irreversibles de las proteínas tirosina cinasas.

Los ejemplos de compuestos que son similares en estructura a aquellos de la presente invención se describen en las siguientes literaturas: WO9717329, WO9722596, W00047212, WO2002032872, W02004018430, W02005073224, WO2005080377, WO2005097134, WO2005097137, W02005114219, W02005070891, WO05021553, WO2005063739, WO2005044302, WO2005071017.

WO2005044302 y WO2006071017 describen fenilaminoquinatolinas que se declaran como útiles como inhibidores de E2bB2 y EGFR, respectivamente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención generalmente se relaciona con los compuestos espiro sustituidos de la Fórmula I

Fórmula I

en donde A es seleccionado de un enlace directo o –N (R') –; B es seleccionado de un enlace directo, O, –N (R') –, –C (=X) – –C (=X) N (R') –, alquenil–C (=X) – inferior o alquenil–C (=X) N (R') – inferior; X es seleccionado de O o S; R' es seleccionado de H, halógeno, halógeno–alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilo inferior, heterociclilo o heterociclilo inferior; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno–alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno–alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquil inferior–OC (=O) –, aril OC (=O) –, aril alquenil inferior–OC (=O) –, alquilo inferior–C (=O) –, aril C (=O) –, aril alquenilo inferior–C (=O) –, alquil–SO2– inferior, aril SO2–, aril alquenil–SO2– inferior, alquilo inferior–C (=O) –, aril–C (=O) –, aril alquenilo inferior–C (=O) –, alquil–N (R) C (=O) – inferior, aril– N (R) C (=O) –, o aril alquenil–N (R) C (=O) – inferior; R4 y R5 se conectan juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3–8 miembros con su nitrógeno unido; R6 es seleccionado de H, halógeno, halógeno–alquilo inferior, alquilo inferior; W y Z son cada uno independientemente seleccionado de O, S, N–R o CH–R; G es seleccionado de C–R, C– (CN) o N; a y c son cada uno independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4; b es seleccionado de 1, 2, 3, 4 o 5; el anillo Q es un porción monocíclica, bicíclica o tricíclica de 5 a 13 miembros cuya porción puede ser saturada o insaturada, la cual puede ser aromática o no aromática, y opcionalmente puede contener 1–3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a nuevos compuestos que pueden inhibir la proteína tirosina cinasa, y el uso de estos compuestos para la inhibición de la angiogénesis en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o proliferativa o inflamatoria crónica o angiogénica que son causadas por angiogénesis excesiva o inapropiada en un mamífero que lo necesita.

En los compuestos de la Fórmula I,

A es seleccionado de un enlace directo o –N (R') –; preferentemente seleccionado de un enlace directo o –NH–; B es seleccionado de un enlace directo, O, –N (R') –, –C (=X) – –C (=X) N (R') –, alquenil–C... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula III

5

en donde

A es seleccionado de un enlace directo o –N (R') –;

B es seleccionado de –N (R') –, –C (=X) – o –C (=X) N (R') –;

10 R' es seleccionado de H, halógeno, halógeno–C1–C6 alquilo, C1–C6 alquilo, arilo o heterociclilo; X es seleccionado de O o S

G es CH o N;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno–C1–C6 alquilo, C1–C6 alquilo, hidroxi, C1–C6 alcoxi;

15 R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de H, halógeno, halógeno–C1–C6 alquilo, C1–C6 alquilo, hidroxi, C1–C6 alcoxi, C1–C6 alcoxialcoxi, C2–C6 alquenilo, C2–C6 alquinilo, C1–C6 alquil–OC (=O) –, aril– OC (=O) –, aril C1–C6 alquenil–OC (=O) –, C1–C6 alquil–C (=O) – , aril–C (=O) – o aril C1–C6 alquenil–C (=O) –;

b es seleccionado de 1, 2 o 3;

y en donde:

20 El término "arilo" indica un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno y es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de halógeno, halógeno–alquilo

inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, alquilo ciano inferior, hidroxi, alcoxi inferior,

carboxi, carboxialquilo, amino, carbamoilo, cabamato, ureído, mercapto, sulfo, alquisulfinilo inferior, alcanosulfonilo

inferior, sulfonamida; arilo incluye un anillo aromático fusionado con un anillo alifático;

25 El término "heterociclilo" indica anillos no aromáticos, sencillos y fusionados que contienen hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de ellos independientemente seleccionado de O, N y S, y dichos anillos, pueden estar no sustituidos o sustituidos independientemente, por ejemplo, por hasta tres sustituyentes; cada anillo

heterocíclico tiene de 4 a 7, preferentemente 5 o 6, átomos anulares; un sistema anular heterocíclico fusionado

incluye anillos carbocíclicos y solamente un anillo heterocíclico que puede ser parcialmente saturado o saturado;

30 los anillos heterocíclicos y heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituido y los sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para el arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula IV

caracterizado porque R1 es seleccionado de H o 5–F; R4 es H o CH3;

R5 es seleccionado de H, CH3, CH3CO–, BzlOCO– o t–BuOCO–; b es seleccionado de 1, 2 o 3; G es CH o N;

R1 es seleccionado de los siguientes grupos: H, CH3,

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado del grupo que consiste de:

o sales farmacéuticamente aceptables de estos

15 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado del grupo que consiste de: Bencil 1– ( (6–metoxi–4– (5– (metilcarbamoil) naftalen–2–iloxi) quinolin–7–iloxi) metil) ciclo–propilcarbamato

Bencil 1– ( (4– (5– (ciclopropilcarbamoil) naftalen–2–iloxi) –6–metoxiquinolin–7–iloxi) metil) –ciclopropilcarbamato

6– (7– ( (1–Aminociclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N–metil–1–naftamida

6– (7– ( (1– (Dimetilamino) ciclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N–metil–1–naftamida

20 6– (7– ( (1–Aminociclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N–ciclopropil–1–naftamida N–ciclopropil–6– (7– ( (1– (dimetilamino) ciclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –1–naftamida 6– (7– ( (1–Aminociclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N– (5–metilisoxazol–3–il) –1–naftamida

6– (7– ( (1– (Dimetilamino) ciclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N– (5–metilisoxazol–3–il) –1–naftamida

25 6– (7– ( (1–Aminociclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N– (3–metilisoxazol–5–il) –1–naftamida 6– (7– ( ( (1– (Dimetilamino) ciclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N– (3–metilisoxazol–5–il) –1–naftamida 6– (7– ( (1–Aminociclopropil) metoxi) –6–metoxiquinolin–4–iloxi) –N– (4–cloro–3– (trifluorometil) –fenil) –1–naftamida

N– (4–cloro–3– (trifluorometil) fenil) –6– (7– ( (1– (dimetilamino) ciclopropil) metoxi) –6–metoxi–quinolin–4–iloxi) –1–

naftamida

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

30 5. Un método para producir un compuesto de la reivindicación 1, mediante el uso de los siguientes procesos

químicos:

en donde R1, R2, R3. R', A, B, X, y b son como los definidos en la reivindicación 1, Z y W son O, c es 1 y Q es el siguiente grupo:

6. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un hidrato o solvato del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable .

7. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1–4, para usar en el tratamiento del cáncer.

8. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1–4, para el uso en el tratamiento de la angiogénesis.