Procedimiento para la preparación de Voriconazol mediante el uso de nuevos intermedios.

Procedimiento para preparar Voriconazol de la siguiente Fórmula Química 1,

que comprende las etapas de:

1) llevar a cabo la reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky entre un compuesto de la siguiente Fórmula Química 4 y un compuesto de la siguiente Fórmula Química 5 para obtener un compuesto de la siguiente Fórmula Química 3;

2) eliminar los sustituyentes X1, X2 y OSO2R del compuesto de Fórmula Química 3 para obtener Voriconazol racémico de la siguiente Fórmula Química 2, con la condición de que X1 y X2 no se eliminan cuando ambos representan H; y

3) separar los isómeros del compuesto de Fórmula Química 2 con un ácido ópticamente activo.

Procedimiento para la preparación de Voriconazol mediante el uso de nuevos intermedios

[1] La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de voriconazol. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar Voriconazol representado por la siguiente Fórmula Química 1, que incluye: hacer reaccionar un derivado de cetona representado por la siguiente Fórmula Química 4 con un nuevo derivado de pirimidina representado por la siguiente Fórmula Química 5 para obtener un nuevo intermedio de Voriconazol representado por la siguiente Fórmula Química 3; eliminar los sustituyentes de manera efectiva del intermedio de Fórmula Química 3 para proporcionar el Voriconazol racémico representado por la siguiente Fórmula Química 2; y añadir un ácido ópticamente activo al mismo y llevar a cabo una cristalización para separar los isómeros ópticos.

[Fórmula química 1]

[Fórmula Química 2]

[Fórmula química 3]

[Fórmula química 4]

F

[Fórmula química 5]

[2] En las Fórmulas Químicas 3-5 anteriores, Xi y X2 representan independientemente H o halógeno; y

[3] R es alquilo C1-4 o fenilo sustituido o no sustituido, en el que el fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi, halógeno, nitro y oxo.

Técnica anterior

[4] El voriconazol es un medicamento triazol de segunda generación que tiene un grupo metilo añadido al derivado de fluconazol, y proporciona una actividad fungicida frente a infecciones por Aspergillus u otras infecciones por hongos filamentosos y un amplio espectro de actividad antifúngica. Se sabe que el voriconazol tiene un mayor efecto en el tratamiento de infecciones por Aspergillus invasivo, en comparación con la anfotericina existente, proporciona un excelente efecto de tratamiento de las infecciones causadas por hongos de levadura, y muestra una mayor actividad contra las enzimas fúngicas en comparación con las enzimas de mamíferos en un factor de 25. Además, el voriconazol tiene una capacidad de unión superior a la etapa de desmetilación del 14-ranosterol en hongos filamentosos que la capacidad de unión correspondiente en los hongos de levadura. Por lo tanto, muestra la actividad fungicida contra algunos hongos filamentosos, pero muestra actividad citostática contra hongos de levadura.

[5] El voriconazol tiene un efecto 6-1 veces superior a fluconazol contra todas las especies de Candida, incluyendo hongos resistentes a fluconazol. En el caso de Aspergillus, el voriconazol es eficaz para todas las especies, Incluyendo Aspergillus terreus que es resistente contra la anfotericina.

[6] En referencia a la estructura del voriconazol, tiene específicamente dos átomos de carbono asimétricos adyacentes. Los procedimientos de síntesis orgánica para la producción de esqueletos con dichos carbono asimétricos son significativamente limitados y tienen varios problemas en su aplicación industrial. Además, los procedimientos conocidos producen cuatro tipos de estereolsómeros durante la síntesis debido a la presencia de los dos átomos de carbono asimétricos, dando lugar a una caída en el rendimiento durante la separación de tales Isómeros. Por lo tanto, es necesario aumentar la estereoselectividad de la reacción en la que se forman los dos átomos de carbono asimétricos y realizar una separación efectiva de un estereolsómero deseado a fin de preparar el Voriconazol de manera más eficaz.

[7] En la síntesis del voriconazol, se cree que dos etapas importantes son la etapa I) de preparación del derivado de pirimidina como intermedio para su uso en la reacción de acoplamiento posterior con alto rendimiento y alta pureza, y la etapa ¡I) de aumento de la estereoselectividad en la realización de la reacción de acoplamiento entre el derivado de pirimidina y el derivado de cetona para obtener el alcohol terciario resultante con alta pureza y alto rendimiento.

[8] En primer lugar, el derivado de pirimidina se ha preparado tal como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 1 a reflujo sin ningún disolvente según la patente coreana N° 1993-1139 y EP 44372. Se Indica que el rendimiento del derivado de pirimidina es tan bajo como el 66%. Sin embargo, el método del Esquema de Reacción 1 no es adecuado para la producción en masa debido a sus condiciones de reacción severas y bajo rendimiento.

[9] Además, la patente coreana No. 1-26948 y EP 871625 describen que el derivado de pirimidina se prepara mediante el método del Esquema de Reacción 1 en presencia de un disolvente, y el rendimiento del producto deseado es del 9%. Sin embargo, en este caso, existen problemas en que el cloruro de fosforllo utilizado en una cantidad excesiva es apenas eliminado y el producto resultante tiene baja pureza.

[Esquema de Reacción 1]

[1] Mientras tanto, la publicación de patente coreana no examinada No. 1-29-14468 describe un procedimiento para la preparación de derivados de tiopirimidina sustituidos mediante la introducción de un grupo tiol a un derivado de pirimidina, tal como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 2, para aumentar la pureza del derivado de pirimidina.

[Esquema de Reacción 2]

[11] Sin embargo, el procedimiento anterior no es susceptible de la producción industrial en masa, debido al aumento del número de etapas en comparación con el Esquema de Reacción 1, el uso de derivados de tiol caros, y el mal olor generado durante la etapa de uso del tiol.

[12] A continuación, la patente coreana N 1993-1139 y EP 44372 describen procedimientos para llevar a cabo una reacción de acoplamiento entre los derivados de pirimidina y derivados de cetona. Aquí, como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 3, se utiliza LDA (diisopropilamida de litio), una base fuerte, o bis (trimetilsilil) amida para realizar la reacción de acoplamiento.

[Esquema de Reacción 3]

N'

*

V

F

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Ti f -

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LDA/THF

-ro^c

12%

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N V v"' "ij

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CR,3SC$,3R)

[13] Sin embargo, los métodos anteriores son problemáticos en que utilizan bases fuertes altamente explosivas y requieren equipos con capacidad de reacción criogénica. Sobretodo, los métodos proporcionan un rendimiento muy bajo debido a la baja estereoselectividad y dificultad en la separación de isómeros, y por lo tanto no son susceptibles para la producción en masa.

[14] Para superar los problemas mencionados anteriormente, la patente coreana No. 1-26948 y EP 871625 describen un método por el cual se incrementa la estereoselectividad a través de la reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky tal como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 4, y las parejas enantioméricas (2R, 3S/2S, 3R) se separan en forma de sus sales de clorhidrato mediante cristalización, aumentando asi el rendimiento.

[Esquema de Reacción 4]

f5

Br

ll

[15] Sin embargo, el método es problemático, ya que da lugar a un rendimiento relativamente bajo del 65% a pesar de una alta proporción de los parejas enantlomérlcos de 9:1 (2R, 3S/2S, 3R:2R, 3R/2S, 3S). El método tiene otro problema relacionado con la eliminación de halógeno después de que las sales de clorhidrato se traten con base.

[16] El documento EP 69442 describe un método para la preparación de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-trlazol-1-il) etanona, uno de los principales intermedios del voriconazol, de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 5.

[17] Sin embargo, el método anterior proporciona un bajo rendimiento del 4%.

[18] Bajo estas circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensivos para desarrollar un procedimiento para la preparación de voriconazol, que incluye formar un nuevo derivado de pirimidina como intermedio con una alta pureza y alto rendimiento, llevar a cabo la reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky entre el intermedio y el derivado de cetona para aumentar la estereoselectividad, y llevar a cabo la cristalización para obtener el voriconazol con alta pureza y alto rendimiento a gran escala. El procedimiento para preparar Voriconazol usando el nuevo intermedio... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar Voriconazol de la siguiente Fórmula Química 1, que comprende las etapas de:

1) llevar a cabo la reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky entre un compuesto de la siguiente Fórmula Química 4 y un compuesto de la siguiente Fórmula Química 5 para obtener un compuesto de la siguiente Fórmula Química 3;

2) eliminar los sustituyentes X-i, X2 y OSO2R del compuesto de Fórmula Química 3 para obtener Voriconazol racémico de la siguiente Fórmula Química 2, con la condición de que X1 y X2 no se eliminan cuando ambos representan H; y

3) separar los isómeros del compuesto de Fórmula Química 2 con un ácido ópticamente activo:

[Fórmula química 1]

[Fórmula Química 2]

[Fórmula química 3]

[Fórmula química 4]

F

[Fórmula química 5]

Br F

O

H

H

O-S-R

II

O

en las que Xi y X2 independientemente representan H o halógeno; y

R es alquilo C1-C4 o fenilo sustituido o no sustituido, en el que el fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi, halógeno, nitro y oxo.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky en la etapa 1) se lleva a cabo a una temperatura que varía entre -15°C y °C.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la etapa 2) se lleva a cabo mediante el uso de Pd/C, níquel Raney o zinc como catalizador.

4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que se utiliza Pd/C en una cantidad del 2-3% en peso en base a la cantidad del compuesto de Fórmula Química 3.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la etapa 2) se lleva a cabo mediante el uso de hidrógeno o formiato de amonio como donante de hidrógeno.

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la etapa 2) se lleva a cabo mediante el uso de tolueno, benceno, xileno o una mezcla que contiene dos o más de ellos como disolvente de reacción.

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula Química 4 se obtiene por reacción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 6 con un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 7 en condiciones básicas:

[Fórmula Química 6]

[Fórmula Química 7]

F

en la que Xi y X2 representan independientemente H o halógeno.

8. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Xi y X2 representen independientemente bromo.

9. Compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 5:

[Fórmula química 5]

en la que R es alquilo C1-C4O fenilo sustituido o no sustituido, en el que el fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi, halógeno, nitro y oxo.

1. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R es alquilo C1-C4.

11. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que el compuesto de Fórmula Química 5 es metanosulfonato de 6-(1- bromoetil)-5-fluoropirimidin-4-ilo.

12. Compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 3:

[Fórmula química 3]

en la que X1 y X2 independientemente representan H o halógeno; y

R es alquilo C1-C4 o fenilo sustituido o no sustituido, en el que el fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi, halógeno, nitro y oxo.

13. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que R es alquilo C1-C4.

14. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que el compuesto de Fórmula Química 3 es metanosulfonato de 6- [(2R,3S/2S,3R)-4-(3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxibutan-2-il]-5-fluoropirimidin-4-ilo.