Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o un tautómero, estereoisómero,

sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo,

en donde:

W es nitrógeno;

AR es

T es carbono o nitrógeno;**Fórmula**

Ra5, Ra7, y Ra8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoruro;

Rb4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C5, metoxi, -Oarilo, fenilo, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, piperidinilo, -CH2piperacino, - CH2(N-metilpiperacino), -NR1R2, y -CH2NR1R2;

Rb5 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, arilo, y -NR1R2, en donde Rb4 y Rb5 pueden estar unidos para formar un anillo;

Rc4 se selecciona de Cl, Br, alquilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C5, -SR1, -NHSO2R1, -NR1R2; y

R1, R2 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-C4 y cicloalquilo de C3-C6, en donde R1 y R2 pueden estar unidos para formar un anillo de 3-6 miembros,

siempre que

si Rb4 es fluoruro, fenilo, metoxi, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, -CH2piperacino, o -CH2(N-metilpiperacino), entonces Rc4 no es cloruro;

si Ra7 o Ra6 es fluoruro, entonces Rc4 no es bromuro;

si Rb5 es fluoruro entonces Rc4 no es cloruro;

si Rc4 es cloruro o bromuro, entonces al menos uno de Rb4 o Rb5 no es hidrógeno;

si T es N, entonces Rc4 no es halógeno; y

si AR es**Fórmula** entonces Rc4 no es sec-butilo.

Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

La invención proporciona compuestos novedosos que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-l) y tales compuestos para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y estados de enfermedad relacionados, Incluyendo trastornos relacionados con colesterol o llpldos, tal como, por ejemplo, ateroesclerosls. La Invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos, asi como métodos para su preparación.

Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre niveles circulantes de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C, por sus siglas en inglés) y la incidencia de ateroesclerosls clínicamente significativa. Cada aumento de 1 mg/dl en el nivel en suero de HDL-C se asocia con una disminución del 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción del 1% en LDL-C reduce el riesgo de cardiopatía coronarla (CC) en el 2% (Gordon et

al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714).

La evidencia experimental apoya además el efecto protector de HDL-C contra las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en sujetos con HDL-C bajo, la administración de gemfibrozilo produce un aumento del 6% en el nivel de HDL-C y una reducción correspondiente del 22% en el riesgo de CC (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410- 418). Observaciones en trastornos genéticos asociados con HDL-C bajo (debido a expresión reducida de ApoA-l) también indican la relación entre riesgo elevado de CC y HDL-C bajo.

HDL-C parece ejercer su efecto antiaterogénico mediando el transporte inverso de colesterol (TIC), en el que el colesterol se incorpora de tejidos periféricos y se transporta al hígado. Además, el HDL-C también ejerce efectos antinflamatorio y antioxidante y fomenta la fibrinólisis. Las partículas de HDL-C protegen contra la oxidación de LDL, un paso inicial importante en fomentar la captación de colesterol por los macrófagos arteriales. HDL-C existe en dos formas principales, una que contiene tanto apolipoproteína A-l (ApoA-l) como apolipoproteína A-ll (ApoA-ll), y la otra que contiene ApoA-l sola (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). El efecto cardloprotector de HDL-C es atribuible en gran parte, pero no exclusivamente, a ApoA-l.

Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-l es un determinante importante de HDL-C circulante. Por ejemplo, las personas con hiperalfalipoproteínemia familiar (ApoA-l elevada) parecen estar protegidas de ateroesclerosis, mientras que las deficientes en ApoA-l (hipoalfalipoproteinemia) muestran enfermedades cardiovasculares aceleradas. Además, varias manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA- I se asocian con aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-l humana es protectora en modelos de animales transgénlcos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785 y Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), y el tratamiento con ApoA-ÍM¡iano previene las lesiones ateroescleróticas y produce regresión de placas ateroesclerótlcas en pacientes humanos (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Líneas de investigación adicionales demuestran que ApoA-l desempeña un papel en aumentar el transporte inverso de colesterol, lo que atenúa la agresión oxidativa, aumenta la actividad paraoxonasa, aumenta la actividad anticoagulante y aumenta la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Según esto, ApoA-l es una diana atractiva para la Intervención terapéutica.

Los agentes terapéuticos actualmente disponibles que aumentan la concentración en plasma de ApoA-l, por ejemplo, ApoA-l recombinante o péptidos que mimetizan ApoA-l, tienen potenciales desventajas con respecto a, por ejemplo, estabilidad durante el almacenamiento, administración del producto activo, y semlvlda in vivo. Por tanto, los compuestos de molécula pequeña que aumentan la producción de ApoA-l endógena, tales como, por ejemplo,

reguladores por aumento de la expresión de ApoA-l, serían atractivos como agentes terapéuticos nuevos para el

tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares. Tales compuestos de molécula pequeña se han descrito en, por ejemplo, el documento WO 2006/045096. Sin embargo, todavía hay una necesidad para agentes

terapéuticos que puedan aumentar la concentración en plasma de ApoA1 y/o aumentar los niveles de HDL-C

circulante.

El documento WO 2004/037176 A2 divulga quinazolinonas y derivados de las mismas como inhibidores del factor XA.

El documento WO 2004/058717 A1 se refiere a derivados de isoquinolinona y su uso en la modulación de la actividad de receptores nucleares huérfanos.

El documento WO 2008/092231 A1 divulga compuestos no naturales para su uso en aumentar la expresión de ApoA-l en un mamífero y su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y trastornos relacionados.

Nigam R. et al., Indian Drugs, Indian Drug Manufacturers' Association, IN, vol. 27, No. 4, 1 de enero 1990, p. 238- 243 se refiere a la síntesis y cribado farmacológico de 4(3H)-quinazolonas sustituidas.

El documento WO 03/106435 A1 se dirige a derivados de pirimidin-4(3H)-ona de anillo fusionado, procesos para su preparación y usos de los mismos.

Kalusa A. et al., Tetrahedron Letters, vol. 49, No. 41, 2008, p. 5840-5842 divulga una síntesis eficaz de 2,3-diaril- (3H)-quinazolinonas a través de cloruros de imidoilo.

Takuzo H. et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, vol. 23, No. 9, 1975, p. 1910-1916 se refiere al estudio de compuestos organosulfuro, en particular a la síntesis y actividad farmacológica de 4(3H)-quinazolonas sustituidas con 2-heterocíclico.

Por tanto, la presente invención proporciona compuestos no naturales que son útiles para regular la expresión de apolipoproteína A-I (ApoA-l) y/o regular la expresión de HDL-C, así como tales compuestos para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y estados de enfermedad relacionados, incluyendo trastornos relacionados con colesterol y lípidos, tal como, por ejemplo, ateroesclerosis.

En una forma de realización de la invención, los compuestos que se pueden usar en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares, relacionados con colesterol y/o lípidos en un sujeto se seleccionan de compuestos de fórmula II:

(II)

y tautómeros, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de los mismos, en donde:

W es nitrógeno;

Rb4

Rb5

AR es 1 ;

T es carbono o nitrógeno;

Ras, Ra7, y Ra8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoruro;

Rb4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C5, metoxi, -Oarilo, fenilo, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, piperidinilo, -CH2piperacino, -CH2(N-met¡lp¡peracino), -NRiR2, y-CH2NRiR2;

Rbs se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, arilo, y-NRiR2, en donde Rb4 y Rbs pueden estar unidos para formar un anillo;

RC4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, alquilo de C^-Cs, cicloalquilo de C3-C5, -SR-i, -NHS02Ri, -NR1R2; y

R-i, R2 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-C4 y cicloalquilo de C3-C6, en donde R1 y R2 pueden estar unidos para formar un anillo de 3-6 miembros,

siempre que

si Rb4 es fluoruro, fenilo, metoxi, -CFI2OFI, -CFI2morfolino, morfolino, -CFhpiperacino, o -CFhjN-metilpiperacino), entonces Rc4 no es cloruro;

si Ra7 o Ra6 es fluoruro, entonces Rc4 no es bromuro; si Rbs es fluoruro entonces Rc4 no es cloruro;

si RC4 es cloruro o bromuro, entonces al menos uno de Rb2, Rb4 o Rbs no es hidrógeno; si T es N, entonces RC4 no es halógeno; y

entonces RC4 no es sec-butilo.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención (es decir, compuestos de fórmula II, y estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de compuestos de fórmula II) junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de soportes, adyuvantes y excipientes. Además, la invención también abarca métodos de preparar compuestos de fórmula II, y estereoisómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de los mismos.

La invención proporciona además los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con colesterol y/o trastornos relacionados con lípidos administrando a un sujeto... [Seguir leyendo]

Un compuesto de fórmula II:

Rae

Ra7.

(II)

o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo,

en donde:

W es nitrógeno;

N_Rb4

Rb5

AR es * ;

T es carbono o nitrógeno;

Ras, Ra7, y Ra8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoruro;

Rb4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C5, metoxi, -Oarilo, fenilo, CFI2OFI, -CFÍ2morfolino, morfolino, piperidinilo, -CFhpiperacino, - CH2(N-metilpiperacino), -NR1R2, y -CH2NR1R2;

Rbs se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, arilo, y-NRiR2, en donde Rb4 y Rbs pueden estar unidos para formar un anillo;

Rc4 se selecciona de Cl, Br, alquilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C5, -SR1, -NFISO2R1, -NR1R2; y

R1, R2 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-C4 y cicloalquilo de C3-C6, en donde R1 y R2 pueden estar unidos para formar un anillo de 3-6 miembros,

siempre que

si Rb4 es fluoruro, fenilo, metoxi, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, -CH2piperacino, o -CH2(N-metilpiperacino), entonces RC4 no es cloruro;

si Ra7 o Ra6 es fluoruro, entonces RC4 no es bromuro; si Rbs es fluoruro entonces RC4 no es cloruro;

si Rc4 es cloruro o bromuro, entonces al menos uno de Rb4 o Rbs no es hidrógeno; si T es N, entonces RC4 no es halógeno; y

El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ra5, Ra7, y Ras son cada un hidrógeno.

El compuesto según la reivindicación 1, en donde Rb4 y Rbs junto con los átomos a que están unidos forman un anillo fenilo.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

entonces Rc4 no es sec-butilo.

3-(4-sec-butilfenil)-2-(piridin-3-il)quinazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-clorofenil)-2-(quinolin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)qu¡nazolin-4(3H)-ona,

3-(4-clorofenil)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-cloropiridin-3-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona;

2-(6-bromopiridin-3-il)-3-(4-clorofenil)quinazol¡n-4(3H)-ona;

2- (6-bromopiridin-3-il)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona;

3- (4-clorofenil)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-¡l)qu¡nazolin-4(3H)-ona, 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)qu¡nazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(pirimidin-5-il)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-¡l)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(piperidin-1-il)pirid¡n-3-il)qu¡nazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-fluoropiridin-3-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(trifluorometil)pirid¡n-3-il)qu¡nazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-sec-butilfenil)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

2- (5-bromopiridin-3-il)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;

3- (4-sec-butilfenil)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-c¡clopentilfenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)qu¡nazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(hidroximetil)piridin-3-¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona;

2- (6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(met¡ltio)fenil)qu¡nazolin-4(3H)-ona;

3- (4-isoprop¡lfenil)-2-(6-met¡lpiridin-3-¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona; N-(4-(2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-oxoqu¡nazol¡n-3(4H)-¡l)fenil)metanosulfonam¡da; 3-(4-sec-but¡lfen¡l)-2-(6-(morfolinomet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazolin-4(3H)-ona;

3-(4-ciclopropilfen¡ l)-2-(6-metilpir¡d¡n-3-M)quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-(4-(d¡met¡lam¡no)fen¡l)-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

2- (6-clorop¡rid¡n-3-M)-3-(4-cicloprop¡lfenil)quinazoMn-4(3H)-ona;

3- (4-sec-but¡lfen¡l)-2-(6-morfolinop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-( 1 H-indazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(1H-¡ndol-5-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-( 1 H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-sec-but¡lfen¡l)-2-(2-(h¡droximet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona;

2-(1H-indol-5-¡l)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

2- ( 1 H-indol-5-M)-3-(4-¡sopropilfen¡l)quinazol¡n-4(3H)-ona;

3- (4-clorofen¡l)-2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(1-(4-fluorofenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-M)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-(dimet¡lam¡no)fen¡l)-2-(1H-indol-5-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-clorofen¡l)-2-(1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(2-(h¡droximetil)-1 H-¡ndol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-clorofenil)-2-( 1-metil-1 H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-ciclopentilfenil)-2-(1 H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-clorofenil)-2-(1H-¡ndol-6-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-clorofenil)-2-(1H-¡ndol-7-il)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-( 1 H-indol-6-M)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-sec-butilfenil)-2-( 1 H-indol-7-M)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(4-clorofenil)-2-(1 H-¡ndol-4-M)quinazol¡n-4(3H)-ona; y 3-(4-sec-butilfenil)-2-( 1 H-indol-4-M)quinazol¡n-4(3H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 5, para su uso en aumentar la expresión de ApoA-l en un sujeto.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 5, para su uso en tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular o un trastorno relacionado con colesterol o lípidos.

8. Un compuesto o una composición para uso según la reivindicación 7, para su uso en la prevención y la regresión de lesiones de arterioesclerosis.

9. Un compuesto o una composición para uso según la reivindicación 7, para su uso en disminuir los niveles de colesterol en sangre.

10. Un compuesto o una composición para uso según la reivindicación 7, en donde el sujeto tiene una predisposición genética o no genética a enfermedades cardiovasculares o un trastorno relacionado con colesterol o lípidos.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 10 para su uso en alterar el metabolismo lipldico en un sujeto.

12. El compuesto o la composición para uso según la reivindicación 11, según lo cual la proporción de LDL respecto a HDL en la sangre de un sujeto se aumenta.

13. El compuesto o la composición para uso según la reivindicación 11, según lo cual la proporción de ApoB respecto a ApoA-l en la sangre de un sujeto se aumenta.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 5 para su uso en aumentar los niveles de moléculas asociadas a ApoA-l en la sangre de un sujeto.

15. El compuesto o la composición para uso según la reivindicación 14, en donde la molécula asociada a ApoA-l es HDL.

16. El compuesto o la composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en donde el sujeto es un ser humano.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con colesterol o trastornos relacionados con lípidos.