Compuestos de tiazolopirimidina inhibidores de PI3K y métodos de uso.

Un compuesto seleccionado de la Fórmula Ia y Fórmula Ib:

y estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y)R10, -(CR14R14)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nNS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(≥Y)R10, -C(≥Y)OR10, -C(≥Y)NR10R11, -C(≥Y)NR12OR10, -C(≥O)NR12S(O)2R10, -C(≥O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NR12C(≥Y)R11, -NR12C(≥Y)OR11, -NR12C(≥Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR11SO2NR10R11, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(≥Y)R10, -SC(≥Y)OR10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C3-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilinidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilquinolizinilo y N-piridilureas, arilo seleccionado de radicales derivados de 15 benceno (fenilo y bifenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indeno, indano, 1,2-dihidronaftaleno y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y heteroarilo seleccionado de piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (que incluye, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.

Compuestos de tiazolopirimidina inhibidores de PI3K y métodos de uso.

Campo de la invención La invención se refiere, de manera general, a compuestos con actividad anticáncer, y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la cinasa PI3. La invención también se refiere al uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol es uno de varios fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años ha quedado claro que el fosfatidilinositol (PI, por sus siglas en inglés) juega un papel importante en la transducción de señales intracelulares. La señalización celular por medio de fosfoinositidas fosforiladas en 3’ ha sido implicada en diversos procesos celulares, p.ej., transformación maligna, señalización de factores de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al (1999) J. Biol. Chem., 274:8347-8350) . La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, fosfatidilinositol 3-cinasa (denominada también cinasa PI 3 o PI3K) fue identificada originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasas de receptores de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo 3’ del anillo de inositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60) . Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) son lípido cinasas que fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo de inositol (Whitman et al (1988) Nature, 332:664) . Los fosfolípidos fosforilados en 3 (PIP3s) generados por las PI3-cinasas actúan como segundos mensajeros que reclutan cinasas con dominios de unión a lípidos (que incluyen regiones de homología de plekstrina (PH) ) , tales como Akt y cinasa-1 dependiente de fosfoinositida (PDK1) . La unión de Akt a PIP3s de la membrana causa la translocación de la Akt a la membrana plasmática, llevando a la Akt al contacto con la PDK1, que es responsable de activar la Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, desfosforila el PIP3 y actúa por lo tanto como un regulador negativo de la activación de la Akt. Las cinasas PI-3 Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares, que incluyen la regulación del ciclo celular, proliferación, supervivencia, apóptosis y motilidad, y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inmunoinflamación (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Philips et al (1998) Cancer 83:41) .

La familia de las cinasas PI3 comprende al menos 15 enzimas diferentes subclasificadas por homología estructural, y se dividen en 3 clases en base a la homología de secuencias y al producto formado por la catálisis enzimática. Las cinasas PI3 de clase I están compuestas de 2 subunidades: una subunidad catalítica de 110 kd y una subunidad regulatoria de 85 kd. Las subunidades regulatorias contienen dominios SH2, y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factores de crecimiento con una actividad de tirosina cinasa o productos oncogénicos, induciendo de este modo la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110, que fosforila a su sustrato lípido. Las cinasas PI3 de clase I están implicadas en importantes eventos de transducción de señales corriente debajo de citocinas, integrinas, factores de crecimiento e inmunorreceptores, lo que sugiere que el control de esta ruta puede conducir a importantes efectos terapéuticos, tales como modular la proliferación celular y la carcinogénesis. Las PI3Ks de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI) , fosfatidilinositol-4-fosfato, y fosfatidinilinositol-4, 5-bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato, respectivamente. Las PI3Ks de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3Ks de clase III sólo pueden fosforilar PI.

La purificación inicial y clonación molecular de la cinasa PI3 reveló que era un heterodímero que consistía en subunidades p85 y p110 (Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29) . Desde entonces, se han identificado cuatro PI3Ks de clase I distintas, designadas como PI3K α (alfa) , β (beta) , δ (delta) y ω (gamma) ,

consistiendo cada una en una subunidad catalítica de 110 kDa distinta y una subunidad regulatoria. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, p110 alfa, p110 beta y p110 delta, interactúan cada una con la misma subunidad regulatoria, p85; mientras que la p110 gamma interactúa con una subunidad regulatoria distinta, p101. Los patrones de expresión de cada una de estas PI3Ks en células y tejidos humanos también son distintos.

La principal isoforma de la cinasa PI3 en el cáncer es la cinasa PI3 de Clase I, p110a (alfa) (patente de EE.UU. 5.824.492; patente de EE.UU. 5.846.824; patente de EE.UU. 6.274.327) . Otras isoformas están implicadas en enfermedades cardiovasculares e inmuno-inflamatorias (Workman P (2004) “Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase activity pathway for cancer treatment” Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) “Identification of potent selective inhibitors of PI3K as candidate anticancer drugs” Proceedings of the American Association of Cancer

Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi K y Waterfield MD (2004) “Phosphoinositide 3-kinase: Function and Mechanisms” Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press) .

La ruta cinasa PI3/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer, dado que se esperaría que tales agentes inhibieran la proliferación, revirtieran la represión de la apóptosis y vencieran la resistencia a agentes citotóxicos en las células cancerosas. Se han reportado inhibidores de la PI3 cinasa (Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) :545-556; patentes de EE.UU. 7.173.029; 7.037.915; 6.608.056; 6.608.053; 6.838.457; 6.770.641; 6.653.320; 6.403.588; solicitud de patente internacional WO 2004/017950; solicitud de patente de EE.UU. 2004/092561; solicitudes de patente internacional WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; solicitud de patente de EE.UU. 2003/149074; solicitudes de patente internacional WO 2003/035618;

WO 2003/034997; solicitud de patente de EE.UU. 2003/158212; patente europea EP 1417976; solicitud de patente de EE.UU. 2004/053946; solicitud de patente japonesa JP 2001247477; patentes japonesas JP 08175990; JP 08176070) .

La solicitud de patente internacional WO-A-2006 114606 describe una serie de derivados de tiazol condensados que son inhibidores selectivos de la cinasa PD y por tanto son útiles en el tratamiento de diversas afecciones clínicas,

que incluyen afecciones inflamatorias y oncológicas. La solicitud de patente internacional WO-A-2007 185139 describe compuestos de tiazolopirimidina que son inhibidores de la proteína cinasa. La solicitud de patente de EE.UU. US-A-3.850.917 describe tiazolopirimidinas diaminosudtituidas que son útiles como hipotensivos y antitrombóticos.

Compendio de la invención La invención se refiere, de manera general, a compuestos de tiazolopirimidina con actividad anticáncer, y más específicamente con actividad inhibitoria de la cinasa PI3. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la cinasa PI3, por ejemplo por mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos, y pueden ser útiles para tratar pacientes humanos de cáncer.

Más específicamente, un aspecto de la invención proporciona compuestos de4-morfolino 4- (tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7il) morfolina de Fórmula Ia y compuestos de 4- (tiazolo[4, 5-d]pirimidin-7-il) morfolina de Fórmula Ib:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en 25 donde R1 y R3 son como se definen en la presente memoria.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas Ia o Ib y un vehículo, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulatorio, un factor neurotrópico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula Ia y Fórmula Ib:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, - (CR14R15) mNR10R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R10, - (CR14R14) nNR12S (O) 2R10, (CR14R15) mOR10, - (CR14R15) nNS (O) 2R10, - (CR14R15) nS (O) 2NR10R11, -C (OR10) R11R14, -C (=Y) R10, -C (=Y) OR10, C (=Y) NR10R11, -C (=Y) NR12OR10, -C (=O) NR12S (O) 2R10, -C (=O) NR12 (CR14R15) mNR10R11, -NO2, -NR12C (=Y) R11, NR12C (=Y) OR11, -NR12C (=Y) NR10R11, -NR12S (O) 2R10, -NR11SO2NR10R11, -SR10, -S (O) 2R10, -S (O) 2NR10R11, SC (=Y) R10, -SC (=Y) OR10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C3-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo.

2. piranilo.

4. piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilinidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo.

3. indolilquinolizinilo y N-piridilureas, arilo seleccionado de radicales derivados de benceno (fenilo y bifenilo) , bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indeno, indano, 1, 2-dihidronaftaleno y 1, 2, 3, 4tetrahidronaftaleno, y heteroarilo seleccionado de piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (que incluye, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo;

R3 es un heteroarilo monocíclico enlazado por carbono seleccionado de piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo y tetrazolilo, o un grupo bicíclico condensado enlazado por carbono seleccionado de 1H-indazol, 1H-indol, indolin-2-ona, 1- (indolin-1il) etanona, 1H-benzo[d][1, 2, 3]triazol, 1H-pirazolo[3, 4-b]piridina, 1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina, 1H-benzo[d]imidazol, 1H-benzo[d]imidazol-2 (3H) -ona, 1H-pirazolo[3, 4-c]piridina, 1H-pirrolo[2, 3-c]piridina.

3. imidazo[4, 5-c]piridina, 7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidina.

7. purina, 1H-pirazolo[4, 3-d]pirimidina, 1H-pirrolo[2, 3-b]piridina.

5. pirrolo[3, 2-d]pirimidina, 2-amino-1H-purin-6 (9H) -ona, quinolina, quinazolina, quinoxalina, isoquinolina, isoquinolin-1 (2H) -ona, 3, 4dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona, 3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ona, quinazolin-2 (1H) -ona, quinoxalin-2 (1H) -ona, 1, 8naftiridina, pirido[3, 4-d]pirimidina, y pirido[3, 2b]pirazina, donde el heteroarilo monocíclico y el grupo bicíclico condensado enlazado por carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C (O) R10, -NR10C (O) R11, -N (C (O) R11) 2, -NR10C (O) NR10R11, -NR12S (O) 2R10, -C (=O) OR10, -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12 y (alquilo C1-C12) -OR10;

R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo como se define anteriormente, arilo como se define anteriormente o heteroarilo como se define anteriormente,

o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo como se define anteriormente que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, (CH2) mOR12, NR12R12, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R12, C (=O) R12, NR12C (=Y) R12, NR12S (O) 2R12, C (=Y) NR12R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo como se define anteriormente, arilo como se define anteriormente y heteroarilo como se define anteriormente;

R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, o - (CH2) n-arilo, en donde el resto arilo es como se define anteriormente,

o R14 y R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C12 saturado o parcialmente insaturado;

donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, R10, -C (=Y) R10, C (=Y) OR10, -C (=Y) NR10R11, - (CR14R15) nNR10R11, - (CR14R15) nOR10, -NR10R11, -NR12C (=Y) R10, -NR12C (=Y) OR11, NR12C (=Y) NR10R11, - (CR14R15) mNR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC (=Y) R10, -OC (=Y) OR10, -OC (=Y) NR10R11, OS (O) 2 (OR10) , -OP (=Y) (OR10) (OR11) , -OP (OR10) (OR11) , SR10, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -S (O) 2NR10R11, -S (O) (OR10) , S (O) 2 (OR10) , -SC (=Y) R10, -SC (=Y) OR10, -SC (=Y) NR10R11, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo como se define anteriormente, arilo como se define anteriormente y heteroarilo como se define anteriormente;

Y es O, S o NR12;

m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y

n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

a condición de que, cuando R1 es -CR14R15) mNR10R11, en el que R14 y R15 se seleccionan independientemente de H

o alquilo C1-C6, m es 0, 1 o 2, y R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo que contiene nitrógeno como se define anteriormente, estando el anillo opcionalmente sustituido como se define anteriormente, entonces R3 no es un grupo indol que está no sustituido o sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado de 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4pirazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 2pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2tienilo, 3-tienilo, 3-triazolilo, 1-triazolilo, 5-tetrazolilo, 1-tetrazolilo y 2-tetrazolilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de:

-CR14R15) mNR10R11 donde m es 1, y R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.

-CR14R15) nNR12S (O) 2R10, donde n es 1 o 2; R12, R14 y R15 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C12; y R10 es alquilo C1-C12 o arilo;

-CR14R15) nOR10, donde n es 1 o 2 y R10, R14 y R15 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C12.

-CR14R15) nS (O) 2R10, donde n es 1 o 2 y R14 y R15 son H;

-CR14R15) nS (O) 2NR10R11, donde n es 1 o 2 y R14 y R15 son H;

- (=Y) NR10R11, donde Y es O, y R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman el anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo;

- (=Y) NR10R11, donde Y es O, y R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C12; - (=Y) NR10R11, donde Y es O, y R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, carbociclilo C3-C12, heterociclilo, arilo y heteroarilo;

-HR11, donde R11 es carbociclilo C3-C12, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

-R12C (=Y) R11, donde Y es O, R12 es H o alquilo C1-C12, y R11 es alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo, arilo

o heteroarilo;

-R12S (O) 2R10, donde R12 es H o alquilo C1-C12, y R10 es alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

S (O) 2NR10R11, donde R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo;

S (O) 2NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C12;

alquinilo C2-C8 sustituido con heterociclilo seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo; y

fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonilo, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol) sulfonilo, 2-amino-2metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetaminda, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino) acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4-metilsulfonilpiperazino) -1-metilo, (4-metilpiperazino) -1-metilo, hidroximetilo y metoxi.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es -CR14R15) mNR10R11, donde m es 1 y R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo que está sustituido con uno o más grupos seleccionados de NR12R12, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R12, C (=O) R12, NR12C (=Y) R12, NR12S (O) 2R12, C (=Y) NR12R12 y alquilo C1-C12.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es - (CR14R15) nR12S (O) 2R10, donde n es 1 o 2, y R14 y R15 son H, y en donde R10 es alquilo C1-C12 o arilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es NHR11, en donde R11 es fenilo o 4-piridilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 se selecciona de los grupos:

8. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 5-pirimidinilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona de

donde la línea ondulada indica el sitio de unión.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo heteroarilo monocíclico o el grupo bicíclico condensado está sustituido con uno o más grupos seleccionados de F, -CF3, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -C (O) CH3.

5. NHC (O) CH3, -N (C (O) CH3) 2, -NHC (O) NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C (=O) NHCH3, -C (=O) NH2 y –CH3.

11. Un compuesto seleccionado de: N-metil-5- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) piridin-2-amina; 5- (2- (2-metoxipropan-2-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) -N-metilpiridin-2-amina; 5- (2- (2-metoxipropan-2-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) -N-metilpirimidin-2-amina;

5- (2- (2-metoxipropan-2-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; N-metil-5- (2- (3- (metilsulfonil) fenil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) piridin-2-amina; (S) -2-hidroxi-1- (4- ( (7-morfolino-5- (quinolin-3-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) metil) piperazin-1-il) propan-1-ona; (S) -2-hidroxi-1- (4- ( (5- (2- (metilamino) pirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) metil) piperazin-1-il) propan-1

ona;

(S) -1- (4- ( (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) metil) piperazin-1-il) -2-hidroxipropan-1-ona; 4- (2- (3- (metilsulfonil) fenil) -5- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-il) morfolina; N, N-dimetil-5- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) piridin-2-amina; 4- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -5- (quinolin-3-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-il) morfolina;

N-metil-5- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; N- (3- (5- (2- (metilamino) pirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) bencil) metanosulfonamida; N- (3- (7-morfolino-5- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) bencil) metanosulfonamida; 4- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -5- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-il) morfolina; 5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolino-N- (4-morfolinofenil) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-amina; 5- (2-aminopirimidin-5-il) -N- (4- (metilsulfonil) fenil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-amina; 5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolino-N-feniltiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-amina; 5- (2- (5- (metilsulfonil) piridin-3-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; N- (3- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) metanosulfonamida; 5- (2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (7-morfolino-2- (6-morfolinopiridin-3-il) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; N- (3- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) acetamida; N- (4- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) fenil) metanosulfonamida; N- (3- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) bencil) metanosulfonamida; 5- (2- (6-aminopirimidin-3-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2- (4-metoxipiridin-3-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 4- (5- (1H-indazol-4-il) -2- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-il) morfolina; 2- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) propan-2-ol; 5- (7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2- (3- (metilsulfonil) fenil) -7-morfolinotiazolo[5, 4-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2-aminopirimidin-5-il) -N- (2- (metilsulfonil) etil) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-amina; 2- (4- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-il) piperazin-1-il) etanol; 5- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolino-N- (2-morfolinoetil) tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-amina; 2- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-il) propan-2-ol; 5- (7-morfolino-2- (tiazol-4-il) tiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2, 7-dimorfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; N- (3- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-il) fenil) acetamida; (5- (1H-indazol-4-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-il) (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metanona; 5- (2- (3- (metilsulfonil) fenil) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) pirimidin-2-amina; 5- (2- (4- (metoxipiridin-3-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) piridin-2-amina; 5- (6-aminopiridin-3-il) -N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-amina; 5- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) -7-morfolinotiazolo[4, 5-d]pirimidin-5-il) piridin-2-amina; 5- (6-aminopiridin-3-il) -7-morfolino-N-feniltiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-amina; y 4- (5- (1H-indazol-4-il) -2- (metiltio) tiazolo[4, 5-d]pirimidin-7-il) morfolina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 11 para uso en un método de tratamiento del cáncer seleccionado de mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, huesos, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y

conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos pancreáticos, mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, naso-faríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 11 y un vehículo, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto seleccionado de:

15. Un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula Ia o Fórmula Ib según la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente Fórmula IIA o Fórmula IIb:

en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de boronato que comprende un heteroarilo monocíclico o grupo bicíclico condensado como se define en la reivindicación 1.