Compuestos de pirimidina, su uso como inhibidores de la mTOR quinasa y de la PI3 quinasa, y su síntesis.

Compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que;

R1 es independientemente alquil C1-C6-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C9-, halógeno, o hidroxilo;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

het es un grupo heterobiciclil C5-C9- con puente que contiene al menos un átomo de oxígeno, al menos un átomo denitrógeno, y opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y estáconectado al grupo pirimidinilo a través de uno de los átomos de nitrógeno;

uno de A es C-R5 y los otros dos son N;

Ar es aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- en el que el aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- está opcionalmente sustituido con 1 a4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil C1-C6-, halógeno, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquilC1-C6)-, H2N-, aminoalquil-, di(alquil C1-C6)amino-, HO2C-, (alcoxi C1-C6)carbonil-, (alquil C1-C6)carboxil-, di(alquil C1-C6)amido-, H2NC(O)-, (alquil C1-C6)amido-, y O2N-;

y en el que el aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- está unido al núcleo de pirimidina a través de un átomo de carbono delaril C6-C14- o heteroaril C1-C9-;

R2 es H o alquil C1-C6-;

R3 es R6, R7R8N-, R9S-, o R9O-.

Compuestos de pirimidina, su uso como inhibidores de la mTOR quinasa y de la PI3 quinasa, y su síntesis Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de pirimidina, a composiciones que comprenden tales compuestos, y a procedimientos para la síntesis de tales compuestos. La invención se refiere a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con PI3K.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (en lo sucesivo en la presente memoria abreviado como "PI") es uno de los fosfolípidos de las membranas celulares. En los últimos años se ha hecho evidente que el PI también desempeña un importante papel en la transducción intracelular de señales. Se conoce bien en la técnica que el (4, 5) bisfosfato de PI (PI (4, 5) P2 o PIP2) se degrada en diacilglicerol y (1, 4, 5) trifosfato de inositol mediante la fosfolipasa C para inducir la activación de la proteína quinasa C y la movilización del calcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge y col., Nature, 312, 315 (1984) ; Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984) ].

A finales de los 80, se descubrió que la fosfatidilinositol-3 quinasa ("PI3K") es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol [D. Whitman y col., Nature, 332, 664 (1988) ]. Cuando se descubrió la PI3K, se consideró originariamente que era una enzima individual. Sin embargo, se ha clarificado recientemente que existe una pluralidad de subtipos de la PI3K. Hasta la fecha se han identificado tres subtipos principales de la PI3K basándose en su especificidad de sustrato in vitro, y estas tres se designan clase I (a y b) , clase II, y clase III [B. Vanhaesebroeck, Trend en Biol. Sci., 22, 267 (1997) ].

El subtipo de PI3K de clase Ia ha sido el más ampliamente investigado hasta la fecha. Dentro del subtipo de clase Ia hay tres isoformas (α, β y δ) que existen como heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 50-85 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 que se unen a residuos de tirosina fosforilada dentro de receptores de factores de crecimiento o moléculas adaptadoras y localizan de ese modo la PI3K en la membrana celular interior. En la membrana celular interior, la PI3K convierte PIP2 en PIP3 (fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato) que sirve para localizar los efectores PDK1 y Akt corriente abajo en la membrana celular interior donde se produce la activación de la Akt. La Akt activada media una gran variedad de efectos que incluyen inhibición de la apoptosis, desarrollo del ciclo celular, respuesta a la señalización de insulina, y proliferación celular. Los subtipos de PI3K de clase Ia también contienen dominios de unión a Ras (RBD) que permiten la asociación con Ras activado proporcionando otro mecanismo para la localización de membrana de PI3K. Se ha mostrado que las formas oncogénicas activadas de receptores de factores de crecimiento, Ras, e incluso PI3K quinasa elevan de forma aberrante la señalización de la ruta PI3K/Akt/mTOR dando como resultado la transformación celular. Como componente principal de la ruta de señalización PI3K/Akt/mTOR, PI3K (en particular la isoforma α de la clase Ia) se ha convertido en el objetivo terapéutico principal en el desarrollo de fármacos para el cáncer.

Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, PI (4) P y PI (4, 5) P2, siendo PI (4, 5) P2 el más favorable. Las PI3K de clase I se dividen además en dos grupos, clase la y clase Ib, debido a su mecanismo de activación y subunidades reguladoras asociadas. La PI3K de clase Ib es una p110γ que se activa por interacción con receptores acoplados a proteína G. La interacción entre p110γ y los receptores acoplados a proteína G está mediada por subunidades reguladoras de 110, 87, y 84 kDa.

PI y PI (4) P son los sustratos conocidos para las PI3K de clase II; PI (4, 5) P2 no es un sustrato para las enzimas de esta clase. Las PI3K de clase II incluyen las isoformas C2α, C2β y C2γ de PI3K, que contienen dominios C2 y el C terminal, lo que implica que su actividad está regulada por iones calcio.

El sustrato para las PI3K de clase III es únicamente PI. Aún no se ha clarificado un mecanismo para la activación de las PI3K de clase III. Debido a que cada subtipo tiene su propio mecanismo de actividad reguladora, es probable que el mecanismo o mecanismos de activación dependan de estímulos específicos a cada clase de PI3K.

El compuesto PI103 (3- (4- (4-morfolinil) pirido[3’, 2’:4, 5]furo[3, 2-d]pirimidin-2-il) fenol) inhibe PI3Kα y PI3Kγ así como los complejos de mTOR con valores de CI50 de 2, 3, y 50-80 nM, respectivamente. La dosificación I.P. de este compuesto en ratones en modelos de cáncer de xenoinjerto de tumor humano demostró actividad frente a numerosos modelos de tumor humano, incluyendo glioblastoma (PTEN U87MG) , próstata (PC3) , mama (MDAMB-468 y MDA-MB-435) carcinoma de colon (HCT 116) ; y carcinoma de ovario (SKOV3 y IGROV-1) ; (Raynaud y col., Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850) .

El compuesto ZSTK474 (2- (2-difluorometilbenzoimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina) inhibe PI3Kα y PI3Kγ pero no la enzima mTOR con valores de CI50 de 16, 4, 6 y >10, 000 nM respectivamente (Dexin Kong y Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007,

98:10 1638-1642) . La administración oral crónica de ZSTK474 en modelos de cáncer de xenoinjerto de tumor

humano inhibió completamente el crecimiento que se originó a partir de un cáncer de pulmón no microcítico (A549) , un cáncer de próstata (PC-3) , y un cáncer de colon (WiDr) con una dosis de 400 mg/kg. (Yaguchi y col., Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556) .

El compuesto NVP-BEZ-235 (2-metil-2- (4- (3-metil-2-oxo-8- (quinolin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1il) fenil) propanonitrilo) inhibe tanto PI3Kα como PI3Kγ así como la enzima mTOR con valores de CI50 de 4, 5, y "nanomolar". El ensayo en modelos de cáncer de xenoinjerto de tumor humano demostró actividad frente a modelos de tumor humano de cáncer de próstata (PC-3) y glioblastoma (U-87) . Comenzó los ensayos clínicos en diciembre de 2006.

(Verheijen, J.C y Zask, A , Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6) 537-547) .

El compuesto SF-1126 (un profármaco de LY-294002, que es 2- (4-morfolinil) -8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) es "un pan-inhibidor de PI3K". Es activo en modelos de cáncer de ratón preclínicos de cáncer de próstata, mama, ovario, pulmón, mieloma múltiple, y cerebro. Comienza los ensayos clínicos en abril de 2007 para los tumores sólidos de cáncer endometrial, de células renales, pulmón, próstata refractario a hormonas y ovario (Verheijen, J.C y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6) 537-547) . El documento de solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos US 2009 / 0098086 desvela ciertos compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su actividad inhibitoria de mTOR quinasa y PI3 quinasa.

Exelixis Inc (So San Francisco, CA) presentó recientemente INDs para XL-147 (un pan-inhibidor de PI3K selectivo de estructura desconocida) y XL-765 (un inhibidor mixto de mTOR y PI3K de estructura desconocida) como agentes anticancerígenos inhibidores mixtos de PI3Kγ y δ de corta acción TargeGen. TG-100115, está en ensayos clínicos en fase I/II para el tratamiento de infarto que sigue a la isquemia del miocardio-daño por reperfusión. El inhibidor de PI3Kβ antitrombótico de Cer y lid CBL-1309 (estructura desconocida) ha completado los estudios de toxicología clínica.

De acuerdo con Verheijen, J C. y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6) : 537-547.

Aunque parece claro que la inhibición de una isoforma es esencial para la actividad antitumoral de los inhibidores de PI3K, no está claro si un inhibidor más selectivo de una isoforma de PI3K en particular puede conducir a menores efectos biológicos no deseados. Se ha publicado recientemente que las isoformas de clase I no PI3Kα (PI3Kβ, δ y γ) tienen la capacidad de inducir transformación oncogénicas en las células, sugiriendo que los inhibidores no específicos de isoformas pueden ofrecer un mayor potencial terapéutico que los inhibidores específicos.

La selectividad frente a otras quinasas relacionadas también es... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que;

R1 es independientemente alquil C1-C6-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C9-, halógeno, o hidroxilo; p es 0, 1, 2, 3 o 4; het es un grupo heterobiciclil C5-C9- con puente que contiene al menos un átomo de oxígeno, al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y está conectado al grupo pirimidinilo a través de uno de los átomos de nitrógeno;

uno de A es C-R5 y los otros dos son N; Ar es aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- en el que el aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil C1-C6-, halógeno, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil (alquil C1-C6) -, H2N-, aminoalquil-, di (alquil C1-C6) amino-, HO2C-, (alcoxi C1-C6) carbonil-, (alquil C1-C6) carboxil-, di (alquil C1C6) amido-, H2NC (O) -, (alquil C1-C6) amido-, y O2N-;

y en el que el aril C6-C14- o heteroaril C1-C9- está unido al núcleo de pirimidina a través de un átomo de carbono del aril C6-C14- o heteroaril C1-C9-; R2 es H o alquil C1-C6-; R3 es R6, R7R8N-, R9S-, o R9O-;

R6 es:

(a) H;

(b) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alcoxi C1-C6-,

(ii) H2N-,

(iii) (alquil C1-C6) amino-, 25 (iv) di (alquil C1-C6) amino-,

(v) aril C6-C14-,

(vi) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-,

(vii) y heteroaril C1-C9-;

(c) alcoxi C1-C6-; 30 (d) heteroaril C1-C9- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con H2N-,

(ii) heterociclil (alquil C1-C6) -,

(iii) halógeno,

(iv) hidroxilo, 35 (v) H2N-,

(vi) O2N-,

(vii) H2NSO2-,

(viii) HO2C-,

(ix) (alcoxi C1-C6) carbonil-, 40 (x) (alcoxi C1-C6) C (O) NH-,

(xi) (alquil C1-C6) amino-,

(xii) di (alquil C1-C6) amino-,

(xiii) R10R11NC (O) -,

(xiv) R10O-,

(xv) R10R11N-,

(xvi) R10R11NS (O) 2-,

(xvii) R10S (O) 2NR11-,

(xviii) R10R11NC (O) NH-,

(xix) R10S-,

(xx) R10S (O) -,

(xxi) R10S (O) 2-,

(xxii) R10C (O) -,

(xxiii) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6- o hidroxilalquil C1-C6-,

(xxiv) hidroxilalquil C1-C6-,

(xxv) y perfluoroalquil (C1-C6) -;

(e) hidroxilalquil C1-C6-;

(f) heterociclil C1-C9-;

(g) aril C6-C14- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con H2N-,

(ii) heterociclil (alquil C1-C6) -,

(iii) halógeno,

(iv) hidroxilo,

(v) H2N-,

(vi) O2N-,

(vii) H2NSO2-,

(viii) HO2C-,

(ix) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(x) (alcoxi C1-C6) C (O) NH-,

(xi) (alquil C1-C6) amino-,

(xii) di (alquil C1-C6) amino-,

(xiii) R10R11NC (O) -,

(xiv) R10O-,

(xv) R10R11N-,

(xvi) R10R11NS (O) 2-,

(xvii) R10S (O) 2NR11-,

(xviii) R10R11NC (O) NH-,

(xix) R10S-,

(xx) R10S (O) -,

(xxi) R10S (O) 2-,

(xxii) R10C (O) -,

(xxiii) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6- o hidroxilalquil C1-C6-,

(xxiv) hidroxilalquil C1-C6-,

(xxv) y perfluoroalquil (C1-C6) -;

(h) o cicloalquil C3-C8-;

R10 y R11 son cada uno independientemente H, alcoxi C1-C6-, alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6 (alquileno C2-C6) -, (alquil C1C6) amino-alquileno C2-C6-, di (alquil C1-C6) amino-alquileno C2-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril C6-C14-, (aril C6-C14) alquil-, cicloalquil C3-C8-, heteroaril C1-C9-, (heteroaril C1-C9) alquil-, heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, o heterociclil (alquil C1-C6-) ;

o R10 y R11, cuando son tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros en el que hasta dos de los átomos de carbono del heterociclo están opcionalmente reemplazados con -N (H) -, -N (alquil C1-C6) -, -N (cicloalquil C3-C8) -, -N (aril C6-C14) , -N (heteroaril C1-C9) -, -S-, -SO-, -S (O) 2- o -O- y en el que cualquier átomo de carbono del heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil C1-C6-, H2N-, (alquil C1-C6) amino-, di (alquil C1-C6) amino-, y heterociclil C1-C9-; R7 y R8 es seleccionado cada uno independientemente entre:

(a) H;

(b) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) acil C1-C8-

(ii) alcoxi C1-C6- opcionalmente sustituido con -NH2,

(iii) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(iv) H2N-,

(v) (alquil C1-C6) amino-,

(vi) di (alquil C1-C6) amino-,

(vii) (alquil C1-C6) carboxiamido-, opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) o di (alquil C1-C6) amino-,

(viii) aril C6-C14-,

(ix) cicloalquil C3-C8-

(x) halógeno,

(xi) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-,

(xii) HO2C-,

(xiii) NC-,

(xiv) R10C (O) NR11-,

(xv) R10R11NC (O) -,

(xvi) y heteroaril C1-C9-;

(c) alcoxi C1-C6-;

(d) heteroaril C1-C9- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alcoxi C1-C6- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) di (alquil C1-C6) amino-, D) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, E) e hidroxilo,

(ii) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(iii) (alcoxi C1-C6) C (O) NH-,

(iv) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) o di (alquil C1-C6) amino-,

(v) (alquil C1-C6) amino-,

(vi) di (alquil C1-C6) amino-,

(vii) (alquil C1-C6) amido- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) o di (alquil C1-C6) amino-,

(viii) (alquil C1-C6) carboxiamido-,

(ix) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6- o hidroxilalquil C1-C6-,

(x) heterociclil (alquil C1-C6) - opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-,

(xi) halógeno,

(xii) hidroxilo,

(xiii) hidroxilalquil C1-C6-,

(xiv) perfluoroalquil (C1-C6) -,

(xv) H2N-,

(xvi) O2N-,

(xvii) H2NSO2-,

(xviii) HO2C-,

(xix) NC-,

(xx) R10R11NC (O) -,

(xxi) R10R11NNHC (O) -,

(xxii) R10O-,

(xxiii) R10R11N-,

(xxiv) R10R11NS (O) 2-,

(xxv) R10S (O) 2NR11-,

(xxvi) R10R11NC (O) NH-,

(xxvii) R10S-,

(xxviii) R10S (O) -,

(xxix) R10S (O) 2-,

(xxx) y R10C (O) -;

(e) hidroxilalquil C1-C6-;

(f) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alquil C1-C6-,

(ii) heterociclil (alquil C1-C6) ,

(iii) (aril C6-C14) alquil-,

(iv) acil C1-C8-,

(v) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(vi) (alquil C1-C6) carboxil- ,

(vii) halógeno,

(viii) haloalquil C1-C6-,

(ix) hidroxilo,

(x) hidroxialquil C1-C6-,

(xi) H2N-,

(xii) (alquil C1-C6) amino-,

(xiii) di (alquil C1-C6) amino-,

(xiv) HO2C-,

(xv) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(xvi) (alquil C1-C6) carboxil-,

(xvii) (alquil C1-C6) amido-,

(xviii) H2NC (O) -,

(xix) (alquil C1-C6) carboxiamido-,

(xx) y -NO2;

(g) aril C6-C14- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alcoxi C1-C6- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) di (alquil C1-C6) amino-, D) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, E) e hidroxilo,

(ii) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(iii) (alcoxi C1-C6) C (O) NH-,

(iv) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) o di (alquil C1-C6) amino-,

(v) (alquil C1-C6) amino-,

(vi) di (alquil C1-C6) amino-,

(vii) (alquil C1-C6) amido- opcionalmente sustituido con

A) H2N-, B) (alquil C1-C6) amino-, C) o di (alquil C1-C6) amino-,

(viii) (alquil C1-C6) carboxiamido-,

(ix) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6- o hidroxilalquil C1-C6-,

(x) heterociclil (alquil C1-C6) - opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-,

(xi) halógeno,

(xii) hidroxilo,

(xiii) hidroxilalquil C1-C6-,

(xiv) perfluoroalquil (C1-C6) -,

(xv) H2N-,

(xvi) O2N-,

(xvii) H2NSO2-,

(xviii) HO2C-,

(xix) NC-,

(xx) R10R11NC (O) -,

(xxi) R10R11NNHC (O) -,

(xxii) R10O-,

(xxiii) R10R11N-,

(xxiv) R10R11NS (O) 2-,

(xxv) R10S (O) 2NR11-,

(xxvi) R10R11NC (O) NH-,

(xxvii) R10S-,

(xxviii) R10S (O) -,

(xxix) R10S (O) 2-,

(xxx) y R10C (O) -;

(h) y cicloalquil C3-C8- opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con halógeno,

(ii) (alcoxi C1-C6) carbonil-,

(iii) (alquil C1-C6) amido-,

(iv) (alquil C1-C6) carboxiamido-,

(v) (alquil C1-C6) carboxil-,

(vi) alcoxi C1-C6-,

(vii) H2N-,

(viii) (alquil C1-C6) amino-,

(ix) di (alquil C1-C6) amino-,

(x) hidroxilo,

(xi) H2NC (O) -,

(xii) HO2C-,

(xiii) y -NO2;

en la que dos átomos de hidrógeno cualesquiera en el mismo átomo de carbono del anillo de cicloalquil C3-C8-pueden estar reemplazados por un átomo de oxígeno para formar un sustituyente oxo (=O) , y en la que dos átomos de hidrógeno cualesquiera en el mismo átomo de carbono del anillo de cicloalquil C3-C8-pueden estar reemplazados por un grupo alquilendioxi, de modo que el grupo alquilendioxi, cuando se toma junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene dos átomos de oxígeno;

o R7 y R8, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros en el que hasta dos de los átomos de carbono del heterociclo están opcionalmente reemplazados con -N (H) -, -N (alquil C1-C6) -, -N (aril C6-C14) -, -S-, -SO-, -S (O) 2- o -O-;

R9

es alquil C1-C6-, aril C6-C14-, (aril C6-C14) alquil- opcionalmente sustituido con H2N-, heterociclil C1-C9ºpcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, hidroxilalquil C1-C6-, o perfluoroalquil C1-C6-; R4

es:

a) hidrógeno;

b) acil C1-C8-;

c) alquil C1-C6-;

d) H2N- opcionalmente sustituido con heterociclo C1-C9,

e) (alquil C1-C6) amino- opcionalmente sustituido con (alquil C1-C6) SO2-,

f) di (alquil C1-C6) amino- opcionalmente sustituido con (alquil C1-C6) SO2-,

g) (alquil C1-C6) amino-alquileno C1-C6-,

h) di (alquil C1-C6) amino-alquileno C1-C6-,

i) amino (alquil C1-C6) -;

j) cicloalquil C3-C8-;

k) aril C6-C14- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre:

i) HO2C-,

ii) hidroxilalquil C1-C6-,

iii) R12R13NC (O) -,

iv) y (alcoxi C1-C6) carbonil-;

l) heterociclo C1-C9 opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-;

m) (heteroaril C1-C9) alquil-;

n) heterociclil (alquil C1-C6) -;

o) (aril C6-C14) alquil-;

p) heterociclil (alquil C1-C6) ;

q) (heteroaril C1-C9) alquil-;

r) (aril C6-C14) alquil-;

s) hidroxilalquil C1-C6-;

t) perfluoroalquil C1-C6-;

u) heteroaril C1-C9- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre:

i) HO2C-,

ii) hidroxilalquil C1-C6-,

iii) R12R13NC (O) -,

iv) y (alcoxi C1-C6) carbonil-; v) R3C (O) -N (R2) -Ar-;

w) R12R13NC (O) -;

x) R14OC (O) -;

y) o R14S (O) 2-;

R5 es:

a) hidrógeno;

b) acil C1-C8-;

c) alquil C1-C6-;

d) amino (alquil C1-C6) -;

e) cicloalquil C3-C8-;

f) aril C6-C14- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre:

i) HO2C-,

ii) hidroxilalquil C1-C6-,

iii) R12R13NC (O) -,

iv) y (alcoxi C1-C6) carbonil-;

g) halógeno;

h) heterociclo C1-C9 opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-;

i) (heteroaril C1-C9) alquil-;

j) heterociclil (alquil C1-C6) -;

k) (aril C6-C14) alquil-;

l) heterociclil (alquil C1-C6) ;

m) (heteroaril C1-C9) alquil-;

n) (aril C6-C14) alquil-;

o) hidroxilalquil C1-C6-;

p) perfluoroalquil C1-C6-;

q) heteroaril C1-C9- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre:

i) HO2C-,

ii) hidroxilalquil C1-C6-,

iii) R12R13NC (O) -,

iv) y (alcoxi C1-C6) carbonil-;

r) R12R13NC (O) -;

s) R14OC (O) -;

t) o R14S (O) 2-;

R12

y R13 son cada uno independientemente H, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C9-, (heteroaril C1-C9) alquil-, heterociclil (alquil C1-C6) -, (aril C6-C14) alquil-, o heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-;

o R12 y R13, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros en el que hasta dos de los átomos de carbono del heterociclo están opcionalmente reemplazados con -N (H) -, -N (alquil C1-C6) -, -N (aril C6-C14) -, -S-, -SO-, -S (O) 2- o -O-; R14 es alquil C1-C6-, aril C6-C14-, (aril C6-C14) alquil-, heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, hidroxilalquil C1-C6-, o C1-C6perfluoroalquil-.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 2 de Fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula V:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 de Fórmula VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que p es 0.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R2 es H.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que R3 es R7R8N-.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R7 es 4-piridil-.

11. Un compuesto de las reivindicaciones 1-10 en el que R8 es H.

12. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11 en el que R4 es heterociclil C1-C9-.

13. Un compuesto de las reivindicaciones 1-12 en el que R5 es H.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

1. {4-[4- (3, 7-dioxa-9-azabiciclo[3, 3, 1]non-9-il) -6- (isopropilamino) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4- (3, 7-dioxa-9-azabiciclo[3, 3, 1]non-9-il) -6- (isopropilamino) pirimidin-2-il]fenil}-3-{4-[ (4-metilpiperazin-1il) metil]fenil}urea;

1-{4-[4- (3, 7-dioxa-9-azabiciclo[3, 3, 1]non-9-il) -6- (isopropilamino) pirimidin-2-il]fenil}-3-[4- (4-metilpiperazin-1il) fenil]urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4- (3, 7-dioxa-9-azabiciclo[3, 3, 1]non-9-il) -6- (isopropilamino) pirimidin-2il]fenil}urea; 1-metil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea;

{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}carbamato de 2-hidroxietilo; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea; 1-etil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea; 1-ciclopropil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;

1-[4- (hidroximetil) fenil]-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6-fenilpirimidin-2-il]fenil}urea; {4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}carbamato de 2-hidroxietilo; 1-metil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;

1-[4- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-metilurea; 1-[4- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-[4- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-2-il) fenil]-1-etil-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-2-il) fenil]-1-etil-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; {[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}biscarbamato de bis (2-hidroxietilo) ; N’, N"’-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis (1-metilurea) ; N’, N"’-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis (1-etilurea) ; N’, N"’-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis (1-ciclopropilurea) ; N, N"-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis (3-piridin-3-ilurea) ; N, N"-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis (3-piridin-4-ilurea) ; N’, N"’-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]di-4, 1-fenilen}bis{1-[4- (4-metilpiperazin-1il) fenil]urea}; 4, 4’-{[6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidina-2, 4-diil]bis (4, 1-fenilencarbamoilimino) }dibenzamida; 1-metil-3-{4-[4- (1-metiletoxi) -6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-ciclopropil-3-{4-[4- (1-metiletoxi) -6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4- (1-metiletoxi) -6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4- (1-metiletoxi) -6- (8-oxa-3-azabiciclo[3:2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-metil-3- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-4-ilurea; 1- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[4- (4-metilpiperazin-1il) fenil]urea; N∼3∼, N∼3∼-dimetil-N- (4-[ (1-metiletil) amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -2-{4-[ (piridin-3ilcarbamoil) amino]fenil}pirimidin-5-il) -beta-alaninamida; 1-metil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6- (trifluorometil) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-ciclopropil-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6- (trifluorometil) pirimidin-2-il]fenil}urea; {4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6- (trifluorometil) pirimidin-2-il]fenil}carbamato de 2-hidroxietilo; 1-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6- (trifluorometil) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3-{4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) -6- (trifluorometil) pirimidin-2il]fenil}urea; metil (4-{[ (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2il}fenil) carbamoil]amino}bencil) carbamato de terc-butilo; 1-metil-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-etil-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-fenilurea; 1- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-3-ilurea; 1- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il}fenil) -3- (4-piperazin-1-ilfenil) urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2il}fenil) urea; 1-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil}-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2il}fenil) urea; 1-{4-[ (metilamino) metil]fenil}-3- (4-{4-[ (metilsulfonil) metil]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2il}fenil) urea; 1-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]urea; 1-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil}urea; 1-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]fenil}urea; 1-{4-[4- (isopropilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4- (isopropilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2il]fenil}urea; 1-{4-[4- (isopropilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-{4-[4- (isopropilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-{4-[ (4-metilpiperazin-1il) metil]fenil}urea; 1-{4-[4- (isopropilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3il]urea; 1-[4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-piridin-3-ilurea; 1-[4- (5-cloro-4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-piridin-3-ilurea; 1-[4- (5-cloro-4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) fenil]-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4ilamino) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-{[2- (metilsulfonil) etil]amino}-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil}-3-{4-[4-{[2- (metilsulfonil) etil]amino}-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4ilamino) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-{[2- (metilsulfonil) etil]amino}-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4-{[2- (metilsulfonil) etil]amino}-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin2-il]fenil}urea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3-{4-[4-{[2- (metilsulfonil) etil]amino}-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2il]fenil}urea; 1-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil}-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4ilamino) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4- (dietilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4- (dietilamino) -6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[4- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil]urea; 1- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[ (dimetilamino) metil]fenil}-3- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[4- (2-pirrolidin-1iletoxi) fenil]urea; 1- (4-{4-[ (dimetilamino) metil]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-3-ilurea; 1- (4-{4-[ (dimetilamino) metil]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-metilurea; 1- (4-{4-[ (dimetilamino) metil]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-etilurea; 1- (4- (4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-8-il) -6- ( (dimetilamino) metil) pirimidin-2-il) fenil}-3-ciclopropilurea; 1- (4- (4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-8-il) -6- ( (dimetilamino) metil) pirimidin-2-il) fenil) -3- (4- (4-metil-piperazin-1il) fenil) urea; 1- (4- (4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-8-il) -6- ( (dimetilamino) metil) pirimidin-2-il) fenil) -3- (4- (2 (dimetilamino) etoxi) fenil) urea; 1- (4- (4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-8-il) -6- ( (dimetilamino) metil) pirimidin-2-il) fenil) -3- (4- ( (dimetilamino) metil) fenil) urea; 1- (4- (4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-8-il) -6- ( (dimetilamino) metil) pirimidin-2-il) fenil) -3-fenilurea; 1-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2il]fenil}urea; 1-[6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il]-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin2-il]fenil}urea; 1-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]fenil}-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1- (4-{[4- (1-metiletil) piperazin-1-il]carbonil}fenil) -3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4il) pirimidin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3-{4-[4- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2il]fenil}urea; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-4-ilurea; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[4- (4-metilpiperazin-1il) fenil]urea; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[6- (4-metilpiperazin-1il) piridin-3-il]urea; 1- (4-{4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-4-ilurea; 1- (4-{4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il) fenil) -3-[4- (4metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1- (4-{4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-[6- (4metilpiperazin-1-il) piridin-3-il]urea; 1- (4-{4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-{4-[ (4metilpiperazin-1-il) carbonil]fenil}urea; 1- (4-{4-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3- (4-{[4- (1metiletil) piperazin-1-il]carbonil}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3- (4-{4-[ (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct8-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-{4-[ (dimetilamino) metil]fenil}-3- (4-{4-[ (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct8-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin4-ilurea; 1-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]-3- (4-{4-[ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct8-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-{4-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil}-3- (4-{4-[ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3- (4-{4-[ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2, 2, 1]hept-5-il]-6- (3-oxa-8azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-piridin-3-ilurea; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-{4-[ (4-metilpiperazin-1il) metil]fenil}urea; 1-{4-[2- (dimetilamino) etoxi]fenil}-3- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2il}fenil) urea; N, N-dimetil-4-{[ (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2il}fenil) carbamoil]amino}benzamida; 1- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-{4-[ (4-metilpiperazin-1il) carbonil]fenil}urea; 1- (4-{[4- (1-metiletil) piperazin-1-il]carbonil}fenil) -3- (4-{4-[ (3R) -3-metilmorfolin-4-il]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8il) pirimidin-2-il}fenil) urea; 1- (4-{4-[ (dimetilamino) metil]-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-il) pirimidin-2-il}fenil) -3-metilurea; 1-[4- (2, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-4-il) fenil]-3-metilurea; 1-[4- (2, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-4-il) fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-[4- (2, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-4-il) fenil]-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil]urea; 1-ciclopropil-3-[4- (2, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-ilpirimidin-4-il) fenil]urea; 4-[4- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct3-il) pirimidin-2-il]anilina; 4-[4-cloro-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-2-il]anilina; 4-[2-cloro-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3, 2, 1]oct-3-il) pirimidin-4-il]anilina; 8, 8’-[2- (4-nitrofenil) pirimidina-4, 6-diil]bis (3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]octano) ; 4- (4, 6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-8-ilpirimidin-2-il) anilina; 4-{4-