Compuestos de piridazina, composiciones y métodos.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

en la que R10 y R11 son independientemente hidrógeno,

hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno,alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclo, acilo, aciloxi,sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halo, sililo,sililoxi, sililalquilo, sililtio, ≥O, ≥S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida; o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo.

Compuestos de piridazina, composiciones y métodos La presente invención se financió, en parte, gracias a las becas del NIH P01AG21184 y R01NS47586. El gobierno de EE.UU. puede tener determinados derechos sobre la invención.

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos químicos novedosos, composiciones y métodos de fabricación y uso de los mismos. En particular, la invención proporciona compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados, composiciones que los comprenden y compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados y composiciones que los comprenden, para la modulación de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señales) , para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer) , para investigación, cribado de fármacos y aplicaciones terapéuticas.

Antecedentes de la invención La mayoría de las enfermedades y afecciones inflamatorias son consecuencia de la alteración del equilibrio homeostático entre las respuestas beneficiosas y perjudiciales del organismo. Por ejemplo, puede haber una disminución de la producción de moléculas tróficas que median la supervivencia celular y otros procesos celulares beneficiosos, o puede haber una sobreproducción de moléculas proinflamatorias u otras moléculas perjudiciales que median respuestas celulares tóxicas. Con frecuencia, la desregulación de las rutas de transducción de señales en las que participan proteína cinasas está implicada en la generación o progresión de estas enfermedades. Por

ejemplo, la neuroinflamación es un proceso consecuencia de una activación anormalmente alta o crónica de la neuroglía (microglía y astrocitos) . Este estado hiperactivo de la neuroglía da lugar al aumento de los niveles de moléculas inflamatorias y estrés oxidativo, lo que puede dar lugar a daño o muerte neuronal. El daño/muerte neuronal también puede inducir activación neuroglial, lo que facilita la propagación de un ciclo perjudicial localizado de neuroinflamación [7].

Se ha propuesto el ciclo de inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) como posible objetivo terapéutico en el desarrollo de nuevos planteamientos para tratar las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . Sin embargo, la eficacia y el perfil lexicológico de los compuestos que se centra únicamente en objetivos farmacológicos antiinflamatorios no esteroideos clásicos han sido decepcionantes hasta el momento, por ejemplo, la mayoría de los tratamientos antiinflamatorios son paliativos, proporcionan un alivio sintomático mínimo de corta duración con efectos limitados sobre el progreso de la enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedades neuroinflamatorias tales como la enfermedad de Alzheimer) . Debido a que se espera que el gran impacto social de las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedades neuroinflamatorias tales como la enfermedad de Alzheimer) aumente enormemente en las próximas décadas, existe una necesidad urgente de proporcionar

tratamientos antiinflamatorios que tengan un impacto sobre la progresión de las enfermedades al administrarlos pronto tras el diagnóstico (por ejemplo, un diagnóstico de decadencia cognitiva) , o en un modelo quimiopreventivo al identificar combinaciones de factores de riesgo con valor pronóstico. En cualquier modelo terapéutico, los fármacos nuevos deben tener un buen índice terapéutico, especialmente con respecto a la posible toxicología en ancianos. El documento WO 01/42241 divulga piridazinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

A pesar de la necesidad abrumadora y de la presencia de objetivos moleculares bien definidos, el desarrollo actual de fármacos antiinflamatorios en fase de investigación carece de compuestos químicamente diversos que funcionen en la ventana terapéutica pertinente y el modelo de tratamiento necesario para modificar la progresión de la enfermedad, un área comparativamente desatendida que se ajusta a esta ventana terapéutica es la 50 neuroinflamación [1]. Por tanto, es necesario el desarrollo urgente de nuevas clases de compuestos antiinflamatorios que puedan modular las rutas pertinentes a las enfermedades inflamatorias.

Sumario de la invención 55 La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, composiciones y métodos de fabricación y uso de los mismos. En particular, la presente invención proporciona compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados, composiciones que los comprenden y métodos de uso de compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados y composiciones que los comprenden, para la modulación de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señales) , para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias 60 (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer) , para investigación, cribado de fármacos y aplicaciones terapéuticas.

La invención proporciona un compuesto de fórmula II: en la que R10 y R11 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclo, acilo, aciloxi,

sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halo, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =O, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar en un sujeto una enfermedad que implica o caracterizada por la inflamación, en particular la neuroinflamación.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para inhibir o reducir la neuroinflamación, la activación de la neuroglía, las citocinas proinflamatorias, las enzimas relacionadas con el estrés oxidativo, las proteínas de fase aguda y/o los componentes de la cascada del complemento.

Los compuestos de la invención se pueden usar para evitar o inhibir la activación de proteína cinasas, en particular la proteína cinasa asociada con la muerte (DAPK) ; reducir o inhibir la actividad cinasa, la activación neuroglial, el 20 daño celular neuronal y/o la muerte de células neuronales; inhibir la producción de moléculas de señalización celular (por ejemplo, IL-1β y TNFα) , mejorar la progresión de una enfermedad u obtener una fase menos grave de una enfermedad en un sujeto que padece tal enfermedad (por ejemplo, una enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, más en particular, la enfermedad de Alzheimer) ; retrasar la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, más 25 en particular, la enfermedad de Alzheimer) , aumentar la supervivencia de un sujeto que padece una enfermedad (por ejemplo enfermedades neuroinflamatorias, en particular una enfermedad neurodegenerativa, más en particular, la enfermedad de Alzheimer) ; tratar o evitar una enfermedad neurodegenerativa, en particular la enfermedad de Alzheimer; tratar el deterioro cognitivo leve (DCL) ; invertir o inhibir la neuroinflamación, la activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, la neuroinflamación) , la producción de moléculas de 30 señalización, la activación de la neuroglía o de las rutas y respuestas de activación neuroglial, citocinas o quimiocinas proinflamatorias o (por ejemplo, interleucinas (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas relacionadas con el estrés oxidativo tales como la producción de óxido nítrico sintasa y la acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad proteína cinasa (por ejemplo, la actividad proteína cinasa asociada con la muerte) , daño celular neuronal y/o muerte de células 35 neuronales, tras la aparición de deficiencias cognitivas y la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto; mejorar la memoria de un sujeto sano o la memoria de un sujeto con deterioro de la memoria; mejorar la memoria, especialmente la memoria a corto plazo y otras disfunciones mentales asociadas con el proceso de envejecimiento; tratar a un mamífero que necesite mejorar su memoria, en el que el mamífero no tiene ninguna enfermedad, trastorno, achaque o dolencia diagnosticados que se sepa que deterioran o reducen de otro modo la memoria; y/o mejorar la esperanza de vida de un sujeto que padece la enfermedad de Alzheimer.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

en la que R10 y R11 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclo, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halo, sililo,

sililoxi, sililalquilo, sililtio, =O, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R10 es hidrógeno y R11 es un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno. 15

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R11 es pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3 que tiene la siguiente estructura: 20

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 y un diluyente,

excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 25

6. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que requiera la modulación de uno o más de la inflamación, las rutas de señalización implicadas en la inflamación, la producción de moléculas de señalización celular, la activación de la neuroglía o respuestas y rutas de activación neuroglial, las citocinas o quimiocinas proinflamatorias, las respuestas relacionadas con el estrés oxidativo, las proteínas de fase aguda, los componentes de la cascada del complemento, la actividad proteína cinasa, el daño celular y las rutas de transducción de señales de muerte celular.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que implique o caracterizada por la inflamación. 35

8. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en el tratamiento de una afección asociada con la neuroinflamación.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en la reducción o la inhibición de la actividad cinasa, la 40 activación neuroglial, el daño celular en las neuronas o la muerte de células neuronales.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en la inhibición de la producción de moléculas de señalización celular.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la molécula de señalización es IL-1β o TNFα.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en el retraso de la progresión de una enfermedad

neuroinflamatoria.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno de demencia, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno desmielinizante del SNC, un trastorno autoinmunitario o una enfermedad inflamatoria periférica.

14. Un compuesto de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

15. Un compuesto de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo leve.