GLYX-13 para uso en un método para tratar depresión que no responde al tratamiento.

GLYX-13 para uso en un método para tratar depresión que no responde al tratamiento en un paciente resistente al tratamiento que lo necesita,

en el que GLYX-13 debe administrarse a dicho paciente, mediante lo cual se alivia sustancialmente al menos un síntoma en dicho paciente en el plazo de aproximadamente 14 días.

GLYX-13 para uso en un método para tratar depresión que no responde al tratamiento Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente de EE.UU. n.° 61/248.65, presentada el 5 de octubre de 29.

Antecedentes

El sistema nervioso central (SNC) de mamíferos emplea muchos péptidos neuroactivos para realizar una señalización especializada dentro del cerebro y la médula espinal, incluyendo los péptidos neuroactivos somatostatina, colecistocinina, VIP, sustancia P, encefalina, neuropéptido Y (NPY), neurotensina, TRH, CCK y dinorfina (véase generalmente The Biochemical Basis of Neuropharmacology, Cooper, Bloom y Roth, 5a ed., Oxford University Press, Nueva York, 1986). El cuidadoso esclarecimiento de las complejas rutas de señalización, que funcionan en el SNC, ha conducido a la identificación de receptores específicos modulados por estos péptidos neuroactivos que presentan importantes dianas terapéuticas para diversos trastornos asociados con el SNC.

El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDAR), es un receptor de este tipo que se ha implicado en trastornos neurodegenerativos incluyendo muerte de neuronas relacionada con accidente cerebrovascular, trastornos convulsivos, y aprendizaje y memoria. NMDAR también desempeña un papel central en la modulación de la transmisión sinóptica normal, plasticidad sinóptica y excitotoxicidad en el sistema nervioso central. El NMDAR está implicado además en la potenciación a largo plazo (LTP). LTP es el refuerzo persistente de conexiones neuronales que subyace al aprendizaje y la memoria (véase Bliss y Collingridge, 1993, Nature 361:31-39).

Se han caracterizado dos clases generales de receptores de glutamato en el sistema nervioso central (SNC). Son los receptores de glutamato metabotrópicos, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G de proteínas de señalización, y los receptores de glutamato ionotrópicos (Muir y Lees, Stroke, 1995, 26, 53-513). La clase ionotrópica se subdivide además en los subtipos de receptores de AMPA, kainato y NMDA por los ligandos selectivos que los activan.

Los receptores de glutamato ionotrópicos contienen un canal de iones dependiente de ligando, que sirve como modulador de la transmisión sinóptica. El receptor de NMDA (NMDAR) es único porque requiere tanto glutamato como glicina para su activación y posterior apertura del canal de iones (Mothet et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2, 97, 4926-4931). Recientes estudios han demostrado que el sitio de glicina puede servir para modular la actividad de transmisión sinóptica de glutamato en el NMDAR. Por tanto, pueden usarse los sitios tanto de glutamato como de glicina para la modulación de la actividad de NMDAR.

El NMDAR se activa mediante la unión de NMDA, glutamato (Glu) y aspartato (Asp). Se antagoniza de manera competitiva por D-2-amino-5-fosfonovalerato (D-AP5; D-APV), y se antagoniza de manera no competitiva por fenilciclidina (PCP) y MK-81. Lo más interesante es que el NMDAR se coactiva mediante glicina (Gly) (Kozikowski et al., 199, Journal of Medicinal Chemistry 33:1561-1571). La unión de glicina se produce en un sitio regulador alostérico en el complejo de NMDAR, y esto aumenta tanto la duración del tiempo de apertura del canal como la frecuencia de la apertura del canal de NMDAR.

Recientes estudios clínicos con seres humanos han identificado NMDAR como diana novedosa de alto interés para el tratamiento de la depresión. Estos estudios realizados usando antagonistas de NMDAR conocidos, CPC-11,66 y ketamina, han mostrado reducciones significativas en la puntuación de clasificación de la depresión de Hamilton en pacientes que padecen depresión que no responde al tratamiento. Aunque la eficacia fue significativa, los efectos secundarios de usar estos antagonistas de NDMAR fueron graves.

Se han desarrollado compuestos agonistas y antagonistas de molécula pequeña que modulan NMDA para su posible uso terapéutico. Sin embargo, muchos de ellos están asociados con índices terapéuticos muy estrechos y efectos secundarios indeseables incluyendo alucinaciones, ataxia, comportamiento irracional y toxicidad significativa, limitando todos ellos su eficacia y/o seguridad.

Además, el 5% o más de los pacientes con depresión no experimentan una respuesta terapéutica adecuada a fármacos administrados conocidos. En la mayoría de los casos, se necesitan 2 o más semanas de terapia farmacológica antes de observar una mejora significativa, tal como se indica en un estudio abierto sobre el tratamiento farmacológico de la depresión (Rush et al, Am. J. Psychiatry 26, 163: 195). Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz individual para la depresión, ansiedad y otras enfermedades relacionadas.

Por tanto, sigue existiendo una necesidad de tratamientos mejorados de la depresión, ansiedad y/u otras enfermedades relacionadas con compuestos que proporcionen una eficacia aumentada y efectos secundarios indeseables reducidos.

Sumario

La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención se refiere a GLYX-13 para uso en un método para tratar depresión que no responde al tratamiento en un paciente resistente al tratamiento que lo necesita, en el que GLYX-13 debe administrarse a dicho paciente, mediante lo cual se alivia sustancialmente al menos un síntoma en dicho paciente en el plazo de aproximadamente 14 días.

Por consiguiente, se describe la administración de compuestos que interaccionan funclonalmente con el sitio de glicina de NMDAR para el tratamiento de la depresión, ansiedad y otras enfermedades relacionadas.

También se describe la administración de un compuesto peptídico de di-pirrolidina que comprende la secuencia Thr- Pro-Pro-Thr (SEQ ID NO: 13) mostrada a modo de ejemplo por la fórmula I (GLYX-13) para el tratamiento de la depresión, ansiedad y otras enfermedades relacionadas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

También se describe en el presente documento un método de tratamiento de manera aguda de síntomas de depresión en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de GLYX-13, por ejemplo, en una única dosis unitaria. Tales métodos pueden aliviar al menos un síntoma de depresión del paciente aproximadamente 2 semanas o menos, 1 semana o menos, 1 día o menos, 1 hora o menos (por ejemplo 15 minutos o menos, media hora o menos) tras dicha administración.

Además se describe en el presente documento un método de tratamiento de la depresión que no responde al tratamiento en un paciente resistente a otros antidepresivos, en el que se le administra al paciente una cantidad eficaz de GLYX para aliviar al menos un síntoma de depresión. En determinadas realizaciones, el paciente resistente al tratamiento se identifica como uno que se ha tratado con al menos dos tipos de tratamientos antidepresivos antes de la administración de GLYX-13. En otras realizaciones, el paciente resistente al tratamiento es uno que se identifica como que no está dispuesto o no puede tolerar un efecto secundario de al menos un tipo de tratamiento antidepresivo.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra péptidos de GLYX a modo de ejemplo;

la fiqura 2 muestra los resultados de pruebas de Porsolt realizadas con el fin de acceder a la acción antidepresiva de GLYX-13;

la figura 3 muestra los resultados de pruebas de Porsolt realizadas con el fin de acceder a la acción antidepresiva de GLYX-13 a lo largo de un intervalo de concentraciones mediante administración o bien intravenosa o bien subcutánea;

la figura 4 muestra los resultados de pruebas de Porsolt realizadas con el fin de acceder a la acción antidepresiva de GLYX-13 administrado a la corteza prefrontal media;

la figura 5 muestra los resultados de pruebas de Porsolt realizadas con el fin de evaluar la acción antidepresiva de GLYX-13 en comparación con un péptido desordenado;

la figura 6 muestra los resultados de pruebas en campo abierto realizadas con el fin de acceder a la acción ansiolítica de GLYX-13;

la figura 7 muestra los resultados de pruebas de campo abierto realizadas con el fin de acceder a la acción ansiolítica de GLYX-13 a lo largo de un intervalo de concentraciones mediante administración o bien Intravenosa o bien subcutánea;

la figura 8 muestra los resultados de pruebas de Porsolt y pruebas de campo abierto realizadas con el fin de determinar el periodo de tiempo que persiste la acción antidepresiva y ansiolítica de GLYX-13;

la figura 9 muestra análisis mediante qrt-PCR de la expresión de ARNm cortical de NMDA tras juegos activos y bruscos (RTP);

la figura 1 muestra que el comportamiento de RTP provoca altas tasas de vocalizaciones... [Seguir leyendo]

1. GLYX-13 para uso en un método para tratar depresión que no responde al tratamiento en un paciente resistente al tratamiento que lo necesita, en el que GLYX-13 debe administrarse a dicho paciente, mediante lo cual se alivia

sustanclalmente al menos un síntoma en dicho paciente en el plazo de aproximadamente 14 días.

2. GLYX-13 para uso según la reivindicación 1, en el que dicha depresión se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, depresión psicótica, depresión posparto, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastorno del estado de ánimo, depresiones provocadas por estados médicos crónicos tales como

cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico, trastornos de estrés postraumático y trastorno maníaco- depresivo.

3. GLYX-13 para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que GLYX-13 debe administrarse en una cantidad de ,1 mg/kg a 1 mg/kg al día.

4. GLYX-13 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que GLYX-13 debe administrarse en un intervalo de dosis i.v. de 1 a 1 mg/kg.

5. GLYX-13 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paciente resistente al 2 tratamiento se identifica como uno que se ha tratado con al menos dos tipos de tratamientos antidepresivos antes de

la administración de GLYX-13.

6. GLYX-13 para uso según la reivindicación 5, en el que el paciente resistente al tratamiento se identifica como uno que no está dispuesto o no puede tolerar un efecto secundario de al menos un tipo de tratamiento antidepresivo.

7. Uso de GLYX-13 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión que no responde al tratamiento en un paciente resistente al tratamiento que lo necesita, en el que GLYX-13 debe administrarse a dicho paciente, mediante lo cual se alivia sustancialmente al menos un síntoma en dicho paciente en el plazo de aproximadamente 14 días.