Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

que abarca las siguientes etapas de síntesis:

a) reacción de un compuesto de la fórmula (V) **Fórmula**

en disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di-(alquil C1-4)-fosfonoacético y

b) reacción del compuesto de la fórmula (VI) así obtenido **Fórmula**

en la que

R1 significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado,con el aldehído de la fórmula**Fórmula**

un correspondiente equivalente de aldehido con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.

Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, Ndimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina. Ésta posee la siguiente estructura: F

NH

Cl

H

CH3

N

N O CH3

N

NO

O

(I)

y es ya conocida por el documento WO 02/50043 en el que se describen compuestos con valiosas propiedades farmacológicas a los que pertenece, en particular, un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas y un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R) . Por lo tanto, compuestos de este tipo son adecuados para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y

de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar.

En el documento WO 02/50043 se da a conocer un procedimiento de preparación, en el que se preparan compuestos de aminocrotonilo (IV) tal como, por ejemplo, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina en una reacción en un solo recipiente a partir del correspondiente eslabón de anilina (II) , ácido bromocrotónico (III) , cloruro de oxalilo y una amina secundaria (véase el Esquema 1) .

Esquema 1: 25

Ra NH

NH2

Br

N

Rb

+

O

N

Rc

(III)

(II)

(IV)

c

En el caso de este procedimiento, el rendimiento ascendió a como máximo 50%. Además, la purificación se realizó, por norma general, mediante cromatografía en columna. Por lo tanto, el procedimiento no era adecuado a escala técnica para la preparación de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran3-iloxi) -quinazolina. Además, el método tenía el inconveniente de que el ácido bromocrotónico no era comercialmente adquirible en grandes cantidades, y también el correspondiente éster metílico de ácido bromocrotónico sólo podía estar disponible en una pureza de aproximadamente el 80%. Estas circunstancias se oponen asimismo a la idoneidad de este procedimiento para la preparación técnica de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina.

A la vista de los inconvenientes antes descritos del procedimiento de preparación conocido, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, Ndimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, con empleo de materiales de partida fácilmente accesibles en una elevada pureza y sin una gran complejidad técnica. Este nuevo procedimiento debe ser adecuado también para la síntesis a escala técnica y, por consiguiente, para la aplicación comercial.

Este problema se resuelve mediante el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de 4-[ (3-cloro-4fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina. Junto a la capacidad de realización técnica con elevados rendimientos, otras ventajas de la vía de síntesis de acuerdo con la invención son muy buenas purezas químicas y un bajo contenido en cis, inferior a 0, 1%.

Conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, el correspondiente compuesto de aminoarilo (V) se hace reaccionar con un ácido di- (alquil C1-4) -fosfonoacético, preferiblemente con ácido dietilfosfonoacético, en disolventes adecuados, después de la correspondiente activación preferiblemente con 1, 1-carbonildiimidazol, 1, 1-carbonilditriazol o anhídrido de ácido propanofosfónico, de acuerdo con el Esquema 2. Como disolventes pueden utilizarse, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo.

La activación puede realizarse según todas las posibilidades habituales para el enlace amida es decir, por ejemplo con 1, 1-carbonildiimidazol, 1, 1-carbonilditriazol, DCC (N, N-diciclohexilcarbodiimida) , EDC (N'- (dimetilaminopropil) -Netilcarbodiimida) , TBTU (tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N, N', N'-tetrametiluronio, tiazolidin-2-tionas, o por transformación en el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo con ayuda de cloruro de tionilo. Eventualmente, la activación se lleva a cabo con empleo de bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, pudiéndose añadir adicionalmente DMAP (dimetilaminopiridina) . Como disolventes entran en consideración DMF, THF, acetato de etilo, tolueno, hidrocarburos clorados o sus mezclas.

Esquema 2:

NH

OR1

NH

H

NH2

N

OR1

a)

X

P

X

O

O

NO

NO

O

O

(V) (VI)

a) Ácido di- (alquil C1-4) -fosfonoacético, agente de activación La arilamida (VI) , obtenida de esta forma con un elevado rendimiento y elevada pureza, se hace reaccionar con el correspondiente 2-aminoacetaldehído con el empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas en el sentido de una reacción de Wittig-Horner-Emmons (Esquema 3) . Esta reacción puede efectuarse directamente o después del aislamiento del compuesto (VI) , por ejemplo por precipitación mediante la adición de, por ejemplo, terc. butilmetiléter. A las bases adecuadas pertenecen, por ejemplo, DBU (1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) , hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo preferidos hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo particularmente preferido hidróxido de potasio. En lugar del aldehído también se puede utilizar un correspondiente equivalente, por ejemplo un hidrato o acetal, del que se libera el aldehído (de antemano o in situ) .

Esquema 3:

Ra NH

R

H O a N

NH

R1 b)

HPOX

R3NO NO X NO O

NO

O

(VI) (VII) O

b) Aldehído, base, THF/agua Como acetales se pueden emplear, por ejemplo, compuestos del siguiente tipo general:

en los que R2 a R5 significan en cada caso un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, pudiendo ser los radicales iguales o diferentes. Preferiblemente, R2 y R5 significan en cada caso un grupo etilo.

La 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) 30 quinazolina de la fórmula (I) se puede transformar a continuación, según procedimientos en sí conocidos, en sus sales, en particular en sus sales fisiológicamente compatibles. 4

El compuesto de partida de la fórmula (V) puede prepararse, por ejemplo, como sigue, según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía:

Partiendo de ácido 4-cloro-antranílico (VII; X = Cl) adquirible en el comercio se obtiene, por reacción con acetato de formamidina, la quinazolinona (VIII) que, a continuación, se nitra con empleo de ácido sulfúrico y ácido nítrico concentrado (Esquema 4) . Alternativamente, también se puede partir de ácido 4-fluoro-antranílico.

Esquema 4: 10

a: X’ = Cl

b: X’ = F

d) acetato de formamididina e) H2SO4, HNO3 concentrado El regioisómero (IX) deseado de los productos de nitración, así obtenidos, se clora luego y el producto de cloración (X) se hace reaccionar in situ con la correspondiente amina (Esquema 6) . 20 Esquema 5:

f) SOCl2, acetonitrilo 25 g) 3-cloro-4-fluoroanilina El compuesto de la fórmula (XI) , así obtenido, se hace reaccionar con (S) - (+) -3-hidroxitetrahidrofurano para dar el compuesto (XII) . La hidrogenación del compuesto (XII) proporciona entonces el compuesto de partida (V) (Esquema 6) .

Esquema 6:

h) (S) - (+) -3-hidroxitetrahidrofurano i) H2 5 Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:

Ejemplos:

Ejemplo 1:

Éster dietílico de ácido {[4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7- (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolin-5-ilcarbamoil]-metil}fosfónico F

F Cl

NH

NHClNH2 H OEtN N

P OEt NO

N O O

NO

O O

3, 58 g de 1, 1-carbonildiimidazol (22, 16 mol) se disponen en 12, 8 litros de tetrahidrofurano y, a 40ºC, se mezclan con 4, 52 kg (22, 16 mol) de ácido... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)

que abarca las siguientes etapas de síntesis: a) reacción de un compuesto de la fórmula (V)

en disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di- (alquil C1-4) -fosfonoacético y b) reacción del compuesto de la fórmula (VI) así obtenido

en la que R1

significa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, con el aldehído de la fórmula

o un correspondiente equivalente de aldehido con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.

.

2. Procedimiento para la preparación de 4-