Compuesto heterocíclico y agente anti tumores malignos que comprende el mismo como componente eficaz.

Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula I:

en donde X representa un átomo de nitrógeno o CH;

Y representa alquilo C1-C6; R1 representa morfolino (que puedeestar sustituido con uno a cuatro alquilos C1-C6); y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquiloC1-C6.

Compuesto heterocíclico y agente anti tumores malignos que comprende el mismo como componente eficaz.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I y a agentes anti tumores malignos que comprenden los compuestos heterocíclicos como componentes eficaces:

en donde X representa un átomo de nitrógeno o CH; Y representa alquilo C1-C6; R1 representa morfolino (que puede estar sustituido con uno a cuatro alquilos C1-C6) ; y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6.

Antecedentes de la técnica Se han realizado investigaciones sobre los derivados de s-triazina (1, 3, 5-triazina) y pirimidina en los campos de las resinas sintéticas, fibras sintéticas, tintes y compuestos químicos para la agricultura y se ha sintetizado un gran número de tales compuestos. En el campo de los productos farmacéuticos, se han realizado investigaciones con respecto a las actividades antitumorales, antiinflamatorias, analgésicas y antiespasmódicas. Especialmente, es bien conocida la hexametilmelamina (HMM) que ha sido desarrollada como un análogo del agente anticáncer trietilenmelamina (TEM) (véase, por ejemplo, la referencia no patente 1) .

La trietilenmelamina es conocida como agente alquilante y es un derivado de la s-triazina que tiene actividad antitumoral citotóxica. La hexametilmelamina ha sido comercializada en Europa con indicaciones para el tratamiento del cáncer de ovario y del cáncer de pulmón de células pequeñas, y ha resultado atractiva su acción sobre los cánceres sólidos.

Entre los derivados de s-triazina, los derivados de imidazolil-s-triazina que presentan actividades inhibidoras de la aromatasa citotóxicas y selectivas se han propuesto como medicamentos para las enfermedades dependientes de estrógenos tales como la endometriosis, ovario poliquístico, mastopatía, carcinoma endometrial y cáncer de mama (véase, por ejemplo, la referencia de patente 1) .

Con el fin de expandir las actividades antitumorales de la hexametilmelamina y reducir las actividades inhibidoras de la aromatasa de los derivados de imidazolil-s-triazina, los autores de esta invención, han realizado estudios para encontrar derivados de s-triazina y pirimidina con reemplazo del anillo de imidazol por el anillo de bencimidazol (véase, por ejemplo, las referencias de patentes 2 y 3) .

Se han desarrollado estudios para el incremento adicional de las actividades antitumorales de estos compuestos con el fin de encontrar derivados de s-triazina y pirimidina con sustituyentes específicos en la posición 2 del anillo de bencimidazol (véase, por ejemplo, la referencia de patente 4) .

Referencia no patente 1: B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978) Referencia de patente 1: WO93/17009 Referencia de patente 2: WO99/05138

Referencia de patente 3: WO00/43385 Referencia de patente 4: WO02/088112

Compendio de la invención Problemas a resolver por la invención

Sin embargo, en la referencia no patente 1, todavía hay margen para la mejora sobre la hexametilmelamina con respecto a su espectro antitumoral y a la intensidad de las actividades antitumorales frente a los cánceres sólidos. En cuanto a los derivados de imidazolil-s-triazina en la referencia de patente 1, éstos están limitados en cuanto a su aplicación ya que presentan actividades inhibidoras de la aromatasa considerablemente más altas que sus actividades citotóxicas y su aplicación a pacientes cancerosos diferentes de los que sufren enfermedades dependientes de estrógenos puede llevar al desarrollo de efectos secundarios tales como trastornos menstruales debido a la falta de estrógenos. Todavía hay por lo tanto, fuertes demandas de medicamentos sin actividades inhibidoras de la aromatasa y que sean eficaces para los cánceres sólidos.

En los compuestos presentados en las referencias de patentes 2 y 3, las actividades inhibidoras de la aromatasa se reducen al reemplazar el anillo de imidazol por el anillo de bencimidazol; sin embargo, todavía hay margen para la mejora con respecto a sus actividades antitumorales. En los compuestos presentados en la referencia de patente 4, sus actividades antitumorales in vitro son excelentes ya que tienen sustituyentes específicos en la posición 2 del anillo de bencimidazol; sin embargo, los compuestos que tienen además hidroxilo en el anillo de bencimidazol tienen insuficientes propiedades farmacocinéticas y no pueden alcanzar efectos antitumorales suficientes a través de la administración oral.

Medios o medidas para resolver los problemas

Los autores de esta invención, han desarrollado además estudios para descubrir que los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I que tienen alcoxi C1-C6 en la posición 4 del anillo de bencimidazol, presentan una notable mejora en las propiedades farmacocinéticas y excelentes actividades antitumorales, completando de este modo la presente invención.

Los términos utilizados para la definición de las letras en la fórmula I, por la que se representan los compuestos heterocíclicos de la presente invención, serán definidos y aclarados con ejemplos en el texto que sigue.

El término "C1-C6" se refiere a un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se indique otra cosa.

El término "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo.

Los compuestos según la presente invención pueden ser como sigue, pero la presente invención no se limita a estos compuestos.

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (3, 3-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (cis-2, 6-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (trans-2, 6-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (2, 2, 5, 5-tetrametilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-etoxibencimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3 , 5-triazina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4, 6-bis (2, 2-dimetilmorfolino) pirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (cis-2, 6-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (trans-2, 6-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4, 6-bis (cis-2, 6-dimetilmorfolino) pirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (cis-2, 3-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-metoxibencimidazol-1-il) -4- (2, 2, 5, 5-tetrametilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-etoxibencimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-etoxibencimidazol-1-il) -4- (cis-2, 3-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

• 2- (2-difluorometil-4-etoxibencimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

Son especialmente preferibles como compuestos de la presente invención los compuestos de la fórmula I con metoxi como sustituyente en la posición 4 del anillo de bencimidazol.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en la estructura. Se debe 5 entender que los isómeros debidos a tales átomos de carbono asimétricos o la mezcla de cualquiera de los isómeros están incluidos en la categoría de los compuestos según la presente invención.

Procedimientos de producción Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I se pueden preparar, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción, haciendo reaccionar cloruro cianúrico o 2, 4, 6-tricloropirimidina (compuesto II) como 10 material de partida con el compuesto de bencimidazol (compuesto V) , compuesto de morfolina (compuesto VI) y R1H (compuesto VII) sucesivamente, en el orden citado.

Fórmula de reacción en donde R1, R2, R3, X e Y son como se han definido antes.

A continuación, se describirán los respectivos procedimientos de producción. 1) Procedimiento de producción (i) del intermedio III:

en donde X e Y son como se han definido antes.

En un disolvente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula I:

en donde X representa un átomo de nitrógeno o CH; Y representa alquilo C1-C6; R1 representa morfolino (que puede 5 estar sustituido con uno a cuatro alquilos C1-C6) ; y R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es CH, Y es metilo, R1 es morfolino, y cada uno de R2 y R3 es metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es 2- (2-difluorometil-410 metoxibencimidazol-1-il) -4- (cis-2, 6-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es 2- (2-difluorometil-4metoxibencimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina.

5. Un agente anti tumores malignos que contiene al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, como un componente eficaz.

6. Una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, como un componente activo anti tumores malignos junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.