Compuesto de pirimidopiridina usado como un modulador de CSBP/RK/p38.

Un compuesto que es N-ciclopropil-3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,

6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida o una sal del mismo **Fórmula**

Compuesto de pirimidopiridina usado como un modulador de CSBP/RK/p38

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto novedoso y su uso como un agente farmacéutico, particularmente como un inhibidor de la quinasa p38, para el tratamiento de determinadas enfermedades y afecciones.

Antecedentes de la invención La transducción de señales intracelulares es el medio por medio del cual las células responden a los estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o de siete dominios transmembrana y acoplada a proteína G) , las proteína quinasas y las fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial mediante la cual la señal se transmite posteriormente al interior de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995) ]. Las proteína quinasas se pueden categorizar en cinco clases siendo las dos clases principales tirosina quinasas y serina/treonina quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato o sustratos en uno o más restos específicos de tirosina o serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) pág. 3, Hunter T.; Sefton, B. M., eds. vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991].

Actualmente se entiende que tres rutas intracelulares relacionadas principales, las quinasas activadas por mitógeno,

o MAPK, transducen señales procedentes de muchos estímulos extracelulares tales como estrés ambiental, agentes infecciosos, citocinas y factores de crecimiento. Las MAPK modulan la actividad de numerosas funciones celulares tales como la translocación y activación de factores de transcripción que controlan la transcripción de moléculas efectoras tales como citocinas, COX-2, iNOS; la actividad de quinasas aguas abajo que efectúan la traducción de ARNm; y rutas del ciclo celular a través de la transcripción o modificación de enzimas. Una de estas tres rutas principales es la ruta p38 MAPK, que se refiere en la mayoría de los tipos celulares a la isoforma p38α que se expresa de forma ubicua. El papel de p38 en una multitud de funciones, particularmente relacionadas con la respuesta inflamatoria se ha esclarecido usando inhibidores selectivos de p38 en numerosos estudios in vitro e in vivo. Estas funciones se han revisado de forma exhaustiva y se puede encontrar un sumario en Nature Reviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discover y , 2: 717 (2003) ]

Los estímulos extracelulares tales como los que se han descrito anteriormente se generan en varias enfermedades crónicas que actualmente se comprende que tienen una patofisiología subyacente común denominada inflamación. Una condición ambiental adversa o daño celular local activa las rutas de respuesta celular, incluyendo pero sin limitación p38; las células locales posteriormente generan citocinas y quimiocinas, reclutando a su vez linfocitos tales como neutrófilos y otros granulocitos. En una respuesta secundaria, las consecuencias incluyen el reclutamiento de linfocitos adicionales tales como células fagocíticas adicionales o linfocitos T citotóxicos, y en última instancia se inicia la respuesta inmunitaria adaptativa a través de la activación de linfocitos T. Actualmente no se comprende totalmente cómo esta respuesta inflamatoria aguda se convierte en una respuesta crónica que conduce a enfermedades tales como artritis reumatoide (AR) , aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad intestinal inflamatoria (EII) , etc. Sin embargo, se reconoce que las características de la inflamación contribuyen a un gran número de enfermedades crónicas y se acepta que rutas tales como la ruta de p38 contribuyen a la iniciación de las enfermedades inflamatorias.

Por ejemplo, se considera que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, que se desarrolla como respuesta a una lesión de la pared de los vasos y se caracteriza por el desarrollo complejo de un ateroma oclusivo y protrombótico. La patogénesis de esta lesión generalmente implica disfunción endotelial (NO biodisponible reducido) , expresión de moléculas de adhesión, adhesión e infiltración de leucocitos, generación de citocinas y factores de crecimiento, acumulación de células espumosas, expansión lípidos y matriz extracelular, activación de metaloproteasas de matriz (MMP) y proliferación de células del músculo liso vascular.

El descubrimiento de p38 (denominado inicialmente CSBP, ahora p38; las isoformas p38α y p38β son las dianas de los compuestos descritos) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los cuales SK&F 86002 era el ejemplo prototípico. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en el intervalo uM bajo [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac. 10 (7) , 835 (1988) ] y mostraban actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee; y col, Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993) ].

El mecanismo mediante el cual las señales de estrés (incluyendo infección bacteriana y viral, citocinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico) activan p38 es a través de la activación de quinasas aguas arriba de p38 que, a su vez, fosforilan p38 en la treonina 180 y la tirosina 182 dando como resultado la activación de p38. La MAPKAP quinasa-2 y la MAPKAP quinasa-3 se han identificado como sustratos aguas abajo de CSBP/p38 las cuales, a su vez, fosforilan la proteína de choque térmico Hsp27 y otros sustratos. Los sustratos aguas abajo adicionales que se sabe que se fosforilan por p38 incluyen quinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB) . Aunque muchas de las rutas de señalización necesarias para la transducción de estímulos de estrés siguen siendo desconocidas, parece evidente que están implicados muchos de los sustratos de p38 enumerados anteriormente. [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) y Lee, J.C. y col, Pharmacol. Ther. vol. 82, Nº 2-3, págs. 389-397, 1999]. También están surgiendo indicios de que p38 está implicada en la modulación de la actividad de la ruta de señalización de NF-kB a través de un papel en la fosforilación o acetilación de histonas o a través de la reducción de la capacidad de transcripción del complejo NF-kB [Saccini, S. Nature Immunol, 3: 69-75, (2002) ; Carter, AB y col, J. Biol. Chem. 274: 30858-63 (1999) ]. Finalmente, se ha descrito un papel de p38 en la generación de la respuesta de IFN a través de la activación mediante el receptor de IFN de tipo I [Platanias, Pharmacol. Therap. 98: 129-142 (2003) ]. La activación de p38 está implicada en la regulación transcripcional de genes sensibles a IFN a través de la modificación de factores de transcripción específicos que se unen a elementos promotores en estos genes. La fosforilación directa de STAT mediante p38 no se ha demostrado de forma concluyente.

Además de inhibir la regulación positiva de IL-1 y TNF en respuesta a estímulos inflamatorios, los inhibidores de quinasa p38 (por ejemplo, SK&F 86002 y SB-203580) son eficaces en varios tipos celulares diferentes al reducir la síntesis de una amplia diversidad de proteínas proinflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES y COX-2. Los inhibidores de la quinasa p38 también han mostrado suprimir la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en las células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de la PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos adicionales demuestran que p38 está implicada no sólo en la síntesis de citocinas en respuesta al estrés, sino también en la propagación de la señalización de citocinas consiguiente [quinasa CSBP/P38 revisada en Cohen, P. Trends Cell Biol, 353-361 (1997) ].

La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son citocinas inflamatorias importantes producidas por una diversidad de células, tales como monocitos, macrófagos y células de músculo liso. Se ha demostrado que la IL1 interviene en una diversidad de actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunorregulación y otras situaciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) ]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de linfocitos T auxiliares, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandinas o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de niveles de hierro en plasma.

Existen muchas patologías en las cuales una producción de IL-1 excesiva o no regulada está implicada en la exacerbación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es N-ciclopropil-3-[2-{[3- (dietilamino) propil]amino}-8- (2, 6-difluorofenil) -7-oxo-7, 8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metilbenzamida o una sal del mismo

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, adaptada para administración por medios intravenosos, intramusculares, subcutáneos, intranasales, inhalación oral, intrarrectales, intravaginales o intraperitoneales.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, adaptada para inhalación oral o nasal.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, adaptada para administración tópica.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que dicho excipiente es un diluyente.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38.

8. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38 es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis de rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, ictus isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/lesión craneal cerrada, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de bypass arterial coronario con injerto (BACI) , trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento y metástasis tumoral, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por gripe, eccema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38 es septicemia gram negativa.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38 es enfermedad intestinal inflamatoria.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38 es artritis de rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis o artritis gotosa en un mamífero en necesidad del mismo.