Compuesto de alfa-(N-sulfonamido)acetamida como un inhibidor de la producción de péptido beta amiloide.

(2R)-2-[[(4-clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]-5,

5,5-trifluoropentanamida para usoen el tratamiento de traumatismo craneal, lesión cerebral traumática y/o demencia pugilística.

Compuesto de alfa- (N-sulfonamido) acetamida como un inhibidor de la producción de péptido beta amiloide Campo de la invención La presente invención describe (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5trifluoropentanamida que tiene propiedades como fármaco y de acción biológica, sus composiciones farmacéuticas, procedimientos de las mismas y procedimientos de uso. El nuevo compuesto posee una inhibición única de producción del péptido Aβ, que actúa por lo tanto para prevenir la acumulación de los péptidos Aβ y/o depósitos de proteína amiloide en el cerebro, y que es útil en el tratamiento de traumatismo craneal, lesión cerebral traumática, demencia pugilística, y/o otras afecciones asociadas con el péptido β-amiloide.

Antecedentes La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que comienza con pérdida de memoria y progresa hasta incluir deterioro cognitivo severo, comportamiento alterado, y disminución de la función motora (Grundman, M. y col., Arch. Neurol., 61: 59-66 (2004) ; Walsh, D.M. y col., Neuron, 44: 181-193 (2004) ) . Es la forma más común de demencia y representa la tercera causa importante de muerte después de los trastornos cardiovasculares y el cáncer. El coste de la EA es enorme e incluye el sufrimiento de los pacientes y de las familias y la pérdida de productividad de pacientes y cuidadores. Actualmente no existe disponibilidad de ningún tratamiento que evite la EA o que revierta de forma eficaz los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente.

Un diagnóstico definitivo de la EA para un paciente demente requiere una evaluación histopatológica del número y localización de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares después de la autopsia (Recomendaciones consensuadas para el diagnóstico post mortem de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Aging, 18: S1-S2 (1997) ) . Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down) . Las placas constan principalmente de péptidos β-amiloides (Aβ) que están formados por una escisión proteolítica en etapas de la proteína precursora de amiloides (APP) mediante una enzima de escisión de APP en el sitio β (BACE) , para generar el extremo N, y γ secretasa, para generar el extremo C (Selkoe, D.J., Physiol Rev., 81: 741-766 (2001) ) . La γ secretasa es un complejo de proteína transmembrana que incluye Nicastrina, Aph-1, PEN-2, y Presenilina-1 (PS-1) o Presenilina-2 (PS-2) (Wolfe, M.S. y col., Science, 305: 1119-1123 (2004) ) . Se cree que PS-1 y PS-2 contienen los sitios catalíticos de la γ secretasa.

Aβ40 es la forma más abundante de Aβ sintetizada (80-90 %) , mientras que Aβ42 está más estrechamente relacionada con la patogénesis de la EA. En particular, las mutaciones en los genes APP, PS-1, y PS-2 que conducen a formas familiares, raras de la EA implican agregados de Aβ42 como las especies tóxicas principales (Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81: 741-766 (2001) ) . La evidencia actual sugiere que la Aβ42 protofibrilar e intracelular, oligomérica desempeña un papel significativo en el proceso de la enfermedad (Clear y , J.P. y col., Nat. Neurosci., 8: 79-84 (2005) ) . Los inhibidores de las enzimas que forman Aβ42, tales como γ secretasa, representan productos terapéuticos potenciales que modifican enfermedades para el tratamiento de la EA.

La γ secretasa escinde múltiples proteínas transmembrana de tipo I además de APP (Pollack, S.J. y col., Curr. Opin. Investig. Drugs, 6: 35-47 (2005) ) . Aunque el significado fisiológico de la mayoría de estos eventos de escisión es desconocido, la evidencia genética indica que la escisión de la γ secretasa de Notch es necesaria para la señalización de Notch (Artavanis-Tsakonas, S. y col., Science, 284 (5415) : 770-776 (1999) ; Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260 (1) : 1-8 (2000) ) . En roedores dosificados con inhibidores de γ secretasa, la toxicidad relacionada con fármacos se ha identificado en el tracto gastrointestinal (GI) , timo, y bazo (Searfoss, G.H. y col., J. Biol. Chem., 278: 46107-46116 (2003) ; Wrong, G.T. y col., J. Biol. Chem., 279: 12876-12882 (2004) ; Milano, J. y col., Toxicol. Sci., 82: 341-358 (2004) ) . Estas toxicidades están probablemente relacionadas con la inhibición de la señalización de Notch (Jensen, J. y col., Nat Genet., 24: 36-44 (2000) ) .

La identificación de toxicidad basada en mecanismos plantea la cuestión de si se puede conseguir un índice terapéutico aceptable con inhibidores de γ secretasa. La inhibición selectiva de la formación de Aβ durante el procesamiento de Notch, farmacocinéticas, disposición de fármacos, y/o farmacodinámica específica de los tejidos podrían impactar sobre el margen terapéutico.

La evidencia sugiere que una reducción en los niveles de Aβ en el cerebro mediante la inhibición de la γ secretasa puede evitar la aparición y la progresión de EA (Selkoe, D., Physiol. Rev., 81: 741-766 (2001) ; Wolfe, M., J. Med. Chem., 44: 2039-2060 (2001) ) . Existen datos emergentes sobre el papel de Aβ en otras enfermedades, que incluyen deterioro cognitivo leve (MCI) , síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral (CAA) , demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS-D) , miositis por cuerpos de inclusión (IBM) , y degeneración macular relacionada con la edad. Ventajosamente, los compuestos que inhiben la γ secretasa y que reducen la producción de Aβ se podrían usar para tratar estas y otras enfermedades dependientes de Aβ.

La producción en exceso y/o la eliminación reducida de Aβ causa CAA (Thal, D. y col., J. Neuropath. Exp. Neuro.,

61: 282-293 (2002) ) . En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares causan degeneración de las paredes vasculares y aneurismas que pueden ser responsables de un 10-15 % de las apoplejías hemorrágicas en pacientes

de edad avanzada. Como en la EA, las mutaciones en el gen que codifica Aβ conducen a una forma de aparición temprana de CAA, mencionada como hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo holandés, y los ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan CAA que es similar a la de los pacientes. Los compuestos que se dirigen específicamente a la γ secretasa podrían reducir o evitar CAA.

La DLB se manifiesta con alucinaciones visuales, ilusiones, y Parkinson. Resulta interesante que las mutaciones familiares de la EA que causan depósitos de Aβ también pueden causar cuerpos de Lewy y síntomas de DLB (Yokota, O. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 104: 637-648 (2002) ) . Además, los pacientes esporádicos de DLB tienen depósitos de Aβ similares a los de la EA (Deramecourt, V. y col., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65: 278-288 (2006) ) . En base a estos datos, Aβ probablemente conduce a patología de los cuerpos de Lewy en DLB y, por lo tanto, los inhibidores de γ secretasa podrían reducir o evitar la DLB.

Aproximadamente un 25 % de los pacientes de ALS tienen demencia o afasia significativa (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 107: 515-522 (2004) ) . La mayoría (~ 60 %) de estos pacientes, denominados ALS-D, contienen inclusiones positivas de ubiquitina compuestas principalmente de la proteína TDP-43 (Neumann, M. y col., Science, 314: 130-1, 33 (2006) ) . Aproximadamente un 30 % de los pacientes ALS-D tienen placas amiloides coherentes con Aβ que causan su demencia (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 107: 515-522 (2004) ) . Estos pacientes deberían ser identificables con agentes de formación de imágenes de amiloide y ser potencialmente tratables con inhibidores de γ secretasa.

La IBM es una rara enfermedad degenerativa del músculo esquelético relacionada con la edad. La aparición de depósitos de Aβ en el músculo con IBM y la recapitulación de varios aspectos de la enfermedad al dirigir la sobreexpresión de APP hacia el músculo en ratones transgénicos apoya el papel de Aβ en la IBM (revisado en Murphy, M.P. y col., Necrology, 66: S65-S68 (2006) ) . Los compuestos que se dirigen específicamente a la γ secretasa podrían reducir o evitar la IBM.

En la degeneración macular asociada con la edad, se identificó a Aβ como uno de varios componentes de las drusas, depósitos extracelulares por detrás del epitelio pigmentario retinal (RPE) (Anderson, D.H. y col., Exp. Eye Res., 78: 243-256 (2004) ) . Un estudio reciente ha mostrado vínculos potenciales entre Aβ y la degeneración macular en ratones (Yoshida, T. y col., J. Clin. Invest., 115: 2793-2800 (2005) ) . Se han encontrado aumentos en la deposición de Aβ y cataratas... [Seguir leyendo]

1. (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida para uso en el tratamiento de traumatismo craneal, lesión cerebral traumática y/o demencia pugilística.

2. (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida para el uso de la reivindicación 1 para el tratamiento del traumatismo craneal.

3. (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida para el uso de la reivindicación 1 para el tratamiento de la lesión cerebral traumática.

4. (2R) -2-[