Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada de fármacos muy permeables y su procedimiento de preparación.

Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada de fármacos muy permeables,

que comprende unnúcleo y una membrana semipermeable, en el que el núcleo comprende un agente principal, en el que dicho agenteprincipal es venlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un potenciador de la permeación y unauxiliar de permeación, y la membrana semipermeable comprende un material formador de película y un agenteformador de poros, en el que la membrana semipermeable comprende el agente formador de poros en una cantidadcomprendida entre el 20 y el 45% en peso de la membrana semipermeable, en el que dicho agente formador deporos se selecciona de entre el grupo que consiste en polietilenglicol con un peso molecular de 2000 a 6000,hidroxipropilcelulosa, y sus mezclas, y la membrana semipermeable está presente en una cantidad comprendidaentre el 10 y el 35% en peso del núcleo.

Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada de fármacos muy permeables y su procedimiento de preparación.

Campo técnico

La presente invención se refiere a comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada de fármacos muy permeables y a su procedimiento de preparación. Los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada no necesitan ser perforados por láser, sino que proporcionan porosidad controlada para la liberación de fármacos añadiendo una cantidad adecuada de agentes formadores de poros a la membrana semipermeable. Esto no sólo simplifica el procedimiento de preparación, y reduce enormemente el coste de producción, sino también incrementa la seguridad de la preparación. En formas de realización específicas, la presente invención se refiere a comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada que comprenden venlafaxina o metoprolol o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la técnica En 1955, dos investigadores australianos, Rose y Nelson, desarrollaron una bomba osmótica para la administración a ganados. En los años 1970, la bomba osmótica fue simplificada por Alza Co. En 1974, Theeuwes desarrolló una bomba osmótica de una sola cámara, que era una forma simple de un comprimido revestido normal al que se le perfora un lado. De este modo, la bomba osmótica se convirtió en una forma de dosificación que se pudo usar en clínica, y por lo tanto se desarrolló una serie de formas de dosificación de comprimidos de bomba osmótica controlados de una sola cámara. A partir de los años 1980, la modificación y desarrollo de la bomba osmótica nunca se detuvo. A fin de preparar fármaco insoluble en una bomba osmótica, o para preparar fármaco con buena solubilidad en agua pero que no produce por sí mismo una presión osmótica en una bomba osmótica, se desarrolló una bomba osmótica de dos capas de una sola cámara. A fin de liberar de forma estable el fármaco, se desarrolló una bomba osmótica de cámara doble. Para que se pudiese adaptar al ritmo circadiano del cuerpo humano, se desarrolló una bomba osmótica de liberación con el tiempo, etc.

El documento US nº 6.046.177 describe un dispositivo de suministro osmótico en el que a) el núcleo comprende un agente activo (no venlafaxina) , un potenciador de la permeación (mezcla física de lactosa y fructosa, PEG) , un auxiliar de permeación (mezcla física de lactosa y fructosa) , b) el revestimiento revela una membrana semipermeable con un agente formador de poros (lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, manosa, a-hidroxiácidos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, contraiones de haluro, etc., también hidroxipropilcelulosa, PEG en un porcentaje de 11% en peso) .

El documento US 2005008702 también se refiere a un dispositivo de suministro osmótico con un núcleo que comprende un agente activo (no venlafaxina) , un potenciador de la permeación (cloruro de sodio, cloruro de potasio, azúcar, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol (peso molecular medio ponderal 380-3700) , propilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) . No se menciona un auxiliar de permeación. El revestimiento incluye una membrana semipermeable con un agente formador de poros (polisacáridos, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, sales de metales de transición) . La membrana semipermeable se rompe durante el uso del dispositivo para formar una segunda abertura alejada, de manera que se incrementa la velocidad de liberación.

Existe una serie de defectos en la preparación de comprimidos de bomba osmótica controlados mediante el procedimiento de perforación con láser, por ejemplo (1) un coste elevado: un dispositivo para perforar con láser cuesta alrededor de un millón de yuanes; además, un dispositivo de láser de dióxido de carbono habitual puede generar sólo una excitación durante 5 x 105 veces en su vida útil, si se perfora un comprimido sólo una vez, un tubo de láser sólo se puede usar 2 a 3 lotes de los fármacos; el coste y la carga de mantenimiento del dispositivo son bastante caros; (2) un bajo rendimiento y una gran intensidad de trabajo: la perforación con láser tiene inevitablemente los problemas de una falta de perforación (en el caso de los comprimidos que no son fuertemente atenazados por un colector y que se caen) , la sobreperforación (en el caso de los comprimidos que no son retirados del lugar de perforación a tiempo por una barredora) , la profundidad de la perforación es insuficiente (en el caso de energía de láser reducida) para penetrar la membrana semipermeable, posición errónea de la perforación, etc., resultando así un rendimiento relativamente bajo. Puesto que no hay un procedimiento actualmente para seleccionar automáticamente bombas osmóticas no cualificadas, los comprimidos que tienen problemas de falta de perforación, sobreperforación, posición errónea de perforación y profundidad insuficiente de perforación, se deben identificar manualmente durante la producción. Esto es un trabajo que consume bastante tiempo e implica un gran esfuerzo. En general, un lote de muestras incluye 2 x 105 comprimidos, y el trabajo de identificar manualmente comprimidos no cualificados requiere 7 días para lograrlo, lo que implica una intensidad bastante grande de trabajo.

Aunque el diseño de la bomba osmótica es muy ingenioso, diversas deficiencias, por ejemplo demasiados procedimientos implicados en su producción industrializada, requisitos estrictos sobre los índices de control de cada procedimiento, gran dificultad implicada en la producción, período prolongado de producción, coste elevado, y tasa elevada de rechazos, restringen seriamente la extensión del producto de bomba osmótica. Como se puede observar

a partir del curso de desarrollo de la bomba osmótica, la industrialización de la bomba osmótica se acelera a cada momento de simplificación en la estructura y procedimiento de bomba osmótica, y así el desarrollo de la bomba osmótica que tiene una estructura simple, poca dificultad en la producción industrializada, y un coste bajo de producción, es una tendencia importante en el campo.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada que no necesitan ser perforados por láser, y su procedimiento de preparación. Esta invención no sólo simplifica el procedimiento de preparación, y reduce enormemente el coste de producción, sino también incrementa la seguridad de la preparación.

A fin de lograr el objeto anterior, la presente invención adopta una solución técnica según la reivindicación 1.

La película delgada está presente preferentemente en una cantidad de 3-6% en peso del comprimido.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada mencionados anteriormente, el agente formador de poros en ellos se selecciona de entre el grupo que consiste en polietilenglicol (que tiene un peso molecular de 2000-6000) , hidroxipropilcelulosa, azúcar micronizada, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, y sus mezclas, preferentemente polietilenglicol.

El agente principal usado aquí incluye venlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada mencionados anteriormente, el material formador del relleno en la membrana semipermeable se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, resina poliacrílica, y sus mezclas, preferentemente acetato de celulosa.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada mencionados anteriormente, el potenciador de la permeación se selecciona de entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, lactosa, sorbitol, y sus mezclas, preferentemente cloruro de sodio o manitol.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada mencionados anteriormente, la membrana semipermeable puede comprender además un plastificante seleccionado de entre el grupo que consiste en citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ftalatos, polietilenglicol 4000, y sus mezclas, preferentemente sebacato de dibutilo.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad controlada mencionados anteriormente, el auxiliar de permeación en el núcleo se selecciona de entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, ácido algínico, alginato, alginato de propilenglicol, polietilenglicol, y sus mezclas, preferentemente celulosa microcristalina, ácido algínico o alginato de propilenglicol.

En cuanto a los comprimidos de bomba osmótica de porosidad... [Seguir leyendo]

1. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada de fármacos muy permeables, que comprende un núcleo y una membrana semipermeable, en el que el núcleo comprende un agente principal, en el que dicho agente principal es venlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un potenciador de la permeación y un auxiliar de permeación, y la membrana semipermeable comprende un material formador de película y un agente formador de poros, en el que la membrana semipermeable comprende el agente formador de poros en una cantidad comprendida entre el 20 y el 45% en peso de la membrana semipermeable, en el que dicho agente formador de poros se selecciona de entre el grupo que consiste en polietilenglicol con un peso molecular de 2000 a 6000, hidroxipropilcelulosa, y sus mezclas, y la membrana semipermeable está presente en una cantidad comprendida entre el 10 y el 35% en peso del núcleo.

2. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 1, en el que el material formador de película en la membrana semipermeable se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, resina poliacrílica, y sus mezclas, preferentemente acetato de celulosa.

3. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el potenciador de la permeación se selecciona de entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, lactosa, sorbitol, y sus mezclas, preferentemente cloruro de sodio o manitol.

4. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la membrana semipermeable comprende además un plastificante.

5. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 4, en el que el plastificante se selecciona de entre el grupo que consiste en citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ftalatos, polietilenglicol 4000, y sus mezclas, preferentemente sebacato de dibutilo.

6. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el auxiliar de permeación se selecciona de entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, ácido algínico, alginato, alginato de propilenglicol, polietilenglicol, y sus mezclas, preferentemente celulosa microcristalina, ácido algínico o alginato de propilenglicol.

7. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el núcleo comprende además un lubricante.

8. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 7, en el que el lubricante se selecciona de entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, monoestearato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, monoestearato de polioxietileno, monolaurato de sacarosa, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, dodecilsulfato de magnesio, saponita, y sus mezclas, preferentemente estearato de magnesio.

9. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además una película delgada que comprende un agente principal, dispuesta a modo de revestimiento sobre la membrana semipermeable.

10. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 9, en el que la película delgada que comprende un agente principal, comprende preferentemente, en porcentaje en peso, entre el 20 y el 40% de un agente principal, entre el 50 y el 80% de un material formador de película, y entre el 5 y el 10% de un plastificante, y la cantidad de agente principal en la película delgada que comprende un agente principal está comprendida entre el 10 y el 20% de la cantidad de agente principal en el núcleo.

11. Procedimiento para preparar el comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas siguientes: (1) mezclar un agente principal y materiales auxiliares para el núcleo, granular la mezcla resultante con un aglutinante convencional, y poner en forma de comprimido para obtener el núcleo; y (2) formular los materiales para la membrana semipermeable con un disolvente apto para obtener una disolución de revestimiento, y revestir el núcleo preparado en la etapa (1) con la disolución de revestimiento en una máquina de revestimiento, hasta que la membrana semipermeable represente del 10 al 35% en peso del núcleo, retirar entonces los comprimidos revestidos y volatilizar el disolvente hasta sequedad.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, que comprende además una etapa destinada a colocar los comprimidos revestidos con la membrana semipermeable obtenidos en la etapa (2) en una máquina de revestimiento, y revestirlos con una disolución de revestimiento de película delgada, en el que se prefiere que la disolución de revestimiento de película delgada comprenda además un agente principal.

13. Comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 1, que consiste en un núcleo,

una membrana semipermeable y opcionalmente una película delgada que comprende un agente principal, dispuesta a modo de revestimiento sobre la membrana semipermeable, en el que el núcleo comprende, en porcentaje en peso,

entre el 25 y el 50% de hidrocloruro de venlafaxina, entre el 10 y el 35% de un potenciador de la permeación, entre el 20 y el 40% de un auxiliar de permeación y entre el 0, 5 y el 1% de un lubricante, la membrana semipermeable comprende, en porcentaje en peso, entre el 50 y el 70% de un material formador de película, entre el 20 y el 45% de un agente formador de poros y entre el 3 y el 10% de un plastificante, y la membrana semipermeable está presente en una cantidad comprendida entre el 10 y el 35% en peso del núcleo; y la película delgada opcional que comprende un agente principal comprende, en porcentaje en peso, entre el 20 y el 40% de hidrocloruro de venlafaxina, entre el

y el 80% de un material formador de película, y entre el 5 y el 10% de un plastificante, y el peso de hidrocloruro 10 de venlafaxina en la película delgada que comprende un agente principal es del 10 al 20% del peso de hidrocloruro de venlafaxina en el núcleo.

14. Procedimiento para preparar el comprimido de bomba osmótica de porosidad controlada según la reivindicación 13, que comprende las etapas siguientes: (1) preparar el núcleo – mezclar uniformemente hidrocloruro de 15 venlafaxina, cloruro de sodio y una parte de celulosa microcristalina, granular la mezcla resultante, mezclar uniformemente los gránulos resultantes con la celulosa microcristalina restante y estearato de magnesio, y poner en forma de comprimido; (2) revestir el núcleo con una membrana semipermeable – disolver acetato de celulosa, polietilenglicol 6000 y sebacato de dibutilo con un disolvente apto para obtener una disolución de revestimiento, colocar el núcleo preparado en la etapa (1) en una máquina de revestimiento, revestir el núcleo con la disolución de 20 revestimiento, retirar después los comprimidos revestidos y volatilizar el disolvente hasta sequedad; (3) revestir opcionalmente los comprimidos revestidos con una película delgada que comprende un agente principal – disolver hidrocloruro de venlafaxina, hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol 4000 con un disolvente apto para obtener una disolución de revestimiento de película delgada que comprende un agente principal, colocar los comprimidos revestidos obtenidos en la etapa (2) en una máquina de revestimiento, revestirlos con la disolución de revestimiento de película delgada que comprende un agente principal, retirar después los comprimidos revestidos y volatilizar el disolvente hasta sequedad.