Comprimido bucodispersable que contiene una sal de sildenafilo.

Comprimido bucodispersable que contiene los componentes

(a) sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable;

(b) resina de intercambio iónico como adsorbente polimérico;

(c) edulcorante; y

(d) aroma.

Comprimido bucodispersable que contiene una sal de sildenafilo La invención se refiere a un comprimido bucodispersable que contiene los componentes sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable (a) , uno o varios adsorbentes poliméricos (b) , especialmente resina de intercambio catiónico, uno o varios edulcorantes (c) y uno o varios aromas (d) , así como preferiblemente uno o varios mucílagos (e) y uno o varios deslizantes (f) . Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de comprimidos bucodispersables que contienen una sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable.

El nombre de la IUPAC de sildenafilo [INN] es 1-{[3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo-[4, 3-d]pirimidin-5il) -4-etoxifenil]-sulfonil}-4-metilpiperazina. La estructura química del sildenafilo se representa en la siguiente fórmula (1) :

(1) Sildenafilo El sildenafilo es un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa específica de cGMP de tipo 5 (PDE-5) que es responsable de la reducción de cGMP en el cuerpo cavernoso. El sildenafilo se comercializa bajo el nombre comercial Viagra® para el tratamiento de disfunción eréctil.

En el estado de la técnica se han propuesto distintas formulaciones para inhibidores de PDE-5, especialmente para el sildenafilo. El documento WO 2007/02125 describe comprimidos sublinguales que contienen inhibidores de PDE-5 como, por ejemplo, citrato de sildenafilo. Sin embargo, los comprimidos preparados citados en los ejemplos presentan un sabor amargo inaceptable para el paciente.

Para el enmascaramiento del sabor amargo, el documento WO 98/030209 propone una forma de administración oral que comprende un núcleo que contiene principio activo, una capa de recubrimiento interna y una capa de recubrimiento externa, conteniendo la capa de recubrimiento externa un polímero insoluble en la saliva. Sin embargo, la preparación de la forma de administración oral propuesta requiere un alto gasto técnico no deseado.

Los documentos WO 03/072084 A1 y WO 2004/017976 A1 describen un procedimiento para la preparación de comprimidos rápidamente disgregantes, preparándose inicialmente gránulos de sildenafilo mediante granulación en húmedo y mezclando éstos luego con disgregantes ya previamente granulados. El procedimiento dado a conocer es técnicamente complejo y además sólo hace posible un contenido de principio activo limitado. Un enmascaramiento del sabor del principio activo se consigue mediante la adición de un contraión para reducir la solubilidad y mediante la adición de un aditivo que aumenta el pH (carbonato de Na) .

Sin embargo, según el documento EP 0 960 621 A1, todas las posibilidades propuestas en el estado de la técnica para el enmascaramiento del sabor de sales de sildenafilo solubles son insatisfactorias. De manera correspondiente, en los documentos EP 0 960 621 A1 y EP 1 120 120 A1 se propone el uso del principio activo sildenafilo como base libre. Debido a la insolubilidad de la base libre, el sildenafilo es entonces insípido y de esta manera se vence la necesidad de insuficiente enmascaramiento del sabor amargo. Sin embargo, el uso de principios activos insolubles en agua es frecuentemente no deseado, por ejemplo, en cuanto a una rápida aparición de la acción.

Los documentos EP 1 120 120 A1 (Eisai Co. Ltd.) , WO 2007/002125A1 (Schering Corp.) , WO 98/30209 A1 (Pfizer Pharma (JP) ) , WO 2004/017976 A1 (Phoqus Pharmaceuticals Ltd (GB) ) y WO 03/072084 A1 (Phoqus Ltd (GB) ) describen formas de administración farmacéuticas de rápida disolución de un principio activo como, por ejemplo, sildenafilo. Estas formas de administración pueden administrarse, entre otros, por vía oral.

Los documentos WO 00/54777 A1 (Pentech Pharmaceuticals Inc.) y WO 2007/057762 A2 (Pfizer Ltd (GB) ) describen composiciones que contienen sildenafilo con liberación controlada del principio activo después de, por ejemplo, una ingesta sublingual o bucal.

El documento US 2006/127479 A1 (Kumaraperumal Natrajan y col.) se ocupa de una composición farmacéutica en la que se enmascara el sabor amargo de un principio activo, como cetirizina.

En resumen, puede establecerse que las formulaciones propuestas en el estado de la técnica presentan desventajas. Por tanto, el objetivo de la invención era vencer estas desventajas.

Especialmente era un objetivo de la presente invención proporcionar una forma de administración oral con corto tiempo de disgregación. La forma de administración oral se fabricará con alto contenido de principio activo. Se evitará el uso de la base de sildenafilo libre.

Además, era un objetivo de la invención proporcionar una forma de administración oral que alcanzara un sabor aceptable para el paciente (es decir, el paciente no sentirá sabor amargo) .

El sabor aceptable también se hará posible con una formulación sin azúcar.

Finalmente, los objetivos previamente mencionados se alcanzarán mediante un procedimiento técnicamente sencillo (y, por tanto, rentable) con alto rendimiento espacio-tiempo. Los objetivos pudieron alcanzarse mediante la preparación de un comprimido bucodispersable que contiene una sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable, así como otros coadyuvantes farmacéuticos, especialmente mediante compresión directa.

Por tanto, es objeto de la invención un comprimido bucodispersable que contiene los componentes

(a) sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable;

(b) resina de intercambio iónico como adsorbente polimérico;

(c) edulcorante; y

(d) aroma; así como dado el caso mucílago (e) y/o deslizante (f) . Además, es objetivo de la invención un procedimiento para la preparación de un comprimido bucodispersable que contiene una sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas:

(i) mezclar una sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable con coadyuvantes farmacéuticos, y

(ii) comprimir la mezcla,

realizándose el procedimiento en ausencia de disolventes.

Como se ha explicado anteriormente, la presente invención se refiere a un comprimido bucodispersable. Por el término “comprimido bucodispersable” se entiende en el marco de esta invención un comprimido bucodispersable como se define en la Farmacopea europea, 6ª edición, volumen básico 2008. Por tanto, en el caso de un comprimido bucodispersable se trata de un comprimido oral que se disgrega en la cavidad bucal. En el caso del comprimido bucodispersable se trata de un comprimido no recubierto, es decir, no revestido o sin película.

Según la Ph. Eur. 6ª edición, los comprimidos bucodispersables deben disgregarse en el transcurso de 3 minutos. En el marco de esta invención se prefiere que los comprimidos bucodispersables según la invención presenten un tiempo de disgregación inferior a 30 segundos, especialmente inferior a 20 segundos, en la boca.

El tiempo de disgregación se determina según la Ph. Eur. 6ª edición, Capítulo 2.9.1 Ensayo A. Siempre y cuando en el marco de esta solicitud se haga referencia al tiempo de disgregación promedio, por éste debe entenderse el valor medio de la determinación del tiempo de disgregación de 10 comprimidos.

Los comprimidos bucodispersables según la invención presentan normalmente un peso total inferior a 1000 mg, más preferiblemente inferior a 750 mg, especialmente inferior a 500 mg. Los comprimidos bucodispersables según la invención presentan normalmente un peso de más de 50 mg, preferiblemente 100 mg o más, especialmente más de 150 mg.

La relación en peso de principio activo con respecto a coadyuvantes en los comprimidos bucodispersables según la invención asciende normalmente a 4 : 1 a 1 : 5, preferiblemente de 2 : 1 a 1 : 3, especialmente 1 : 1 a 1 : 2.

Por tanto, los comprimidos bucodispersables según la invención deben diferenciarse claramente de los llamados “comprimidos masticables”, ya que éstos normalmente presentan un mayor peso (aproximadamente 1, 5 a 3 g) y un tiempo de disgregación prolongado.

Los comprimidos bucodispersables según la invención presentan normalmente una dureza de 25 a 80 N, preferiblemente de 35 a 70 N, más preferiblemente de 40 a 65 N, especialmente de 45 a 60 N. La dureza se determina normalmente según la Ph. Eur. 6ª edición, Capítulo 2.9.8. Siempre y cuando en el marco de esta solicitud se haga referencia a la dureza media, por ésta debe entenderse el valor medio de la determinación de la dureza de 10 comprimidos.

Además, los comprimidos resultantes muestran preferiblemente una friabilidad inferior al 5 %, con especial preferencia inferior al 3 %, especialmente inferior al 1 %. La friabilidad se determina según la Ph. Eur.... [Seguir leyendo]

1. Comprimido bucodispersable que contiene los componentes

(a) sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable;

(b) resina de intercambio iónico como adsorbente polimérico;

(c) edulcorante; y

(d) aroma.

2. Comprimido bucodispersable según la reivindicación 1 que contiene adicionalmente el componente (e) mucílago.

3. Comprimido bucodispersable según la reivindicación 1 ó 2, en el que sal de sildenafilo (a) farmacéuticamente aceptable está contenida en una cantidad del 20 al 70 % en peso, referido al peso total del comprimido

bucodispersable. 4. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el adsorbente polimérico (b) está contenido en una cantidad del 10 al 50 % en peso, referido al peso total del comprimido bucodispersable.

5. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el adsorbente polimérico es una

resina de intercambio catiónico, especialmente polacrilin potásico. 6. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el mucílago (e) está contenido en una cantidad del 0, 1 al 10 % en peso, referido al peso total del comprimido bucodispersable.

7. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el mucílago es una goma natural.

8. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene adicionalmente el componente (f) deslizante, siendo el deslizante preferiblemente dióxido de silicio con una superficie específica de 50 a 400 m2/g.

9. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el componente (a) es citrato de sildenafilo.

10. Procedimiento para la preparación de un comprimido bucodispersable que contiene una sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas (i) mezclar

(a) sal de sildenafilo farmacéuticamente aceptable;

(b) resina de intercambio iónico como adsorbente polimérico;

(c) edulcorante;

(d) aroma;

(e) dado el caso mucílago; y

(f) dado el caso deslizante, y

(ii) comprimir la mezcla, realizándose el procedimiento en ausencia de disolventes.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que antes de la realización de la etapa (i) los componentes (a) y

(b) se mezclan entre sí.

12. Comprimido bucodispersable según una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el comprimido bucodispersable presenta un tiempo de disgregación inferior a 30 segundos y una dureza de 30 a 70 Newton.