Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino.

Un comprimido farmacéutico que comprende una primera capa de telmisartán en una matriz de disoluciónde comprimido que comprende un agente básico seleccionado de hidróxidos de metales alcalinos,

aminoácidosbásicos y meglumina, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes, y una segundacapa de amlodipino en una matriz de desintegración o erosión de comprimido.

Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende una primera capa del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa del bloqueante del canal del calcio amlodipino en una matriz de desintegración o erosión de comprimido. La invención también se refiere al método de la reivindicación 12.

Antecedentes de la invención Telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas como se describe en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-npropil-4-metil-6- (1-metilbencimidazol-2-il) -bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que tiene la siguiente estructura:

N

N

N

N

Telmisartán se fabrica y se suministra en la forma de ácido libre. Se caracteriza por su muy escasa solubilidad en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastro-intestinal entre pH 1 a 7. Como se describe en el

documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de punto de fusión más alto.

El amlodipino fue descrito por primera vez en el documento EP-A-89167. Pertenece al grupo de los bloqueantes del

canal del calcio y su nombre químico es dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- (2-aminoetoximetil) -4- (2-clorofenil) -1, 4dihidro-6-metil-3, 5-piridina, C20H25ClN2O5, MR 408, 88, teniendo la siguiente estructura:

El amlodipino se usa farmacéuticamente como sal maleato (C24H29ClN2O9; MR 524, 96) , bencenosulfonato o besilato 30 (C26H31ClN2O8S; MR 567, 10; EP-A-244944) y mesilato (C21H26ClN2O8S; MR 502, 01) .

Los “bloqueantes del canal del calcio” se llaman también “antagonistas del calcio” o “bloqueantes del calcio”. Hay medicamentos que reducen la fuerza de bombeo del corazón y relajan los vasos sanguíneos. Dichos medicamentos se usan para tratar la hipertensión arterial, la angina (dolor o malestar en el pecho causado por la reducción del

aporte sanguíneo al músculo cardiaco) y algunas arritmias.

Stangier, J. Et al, “Pharmacokinetics of repeated oral doses of amlodipine and amlodipine plus telmisartan in healthy volunteers”, Journal of Clinical Pharmacology, vol. 40 (12) , parte 1, diciembre de 2000, páginas 1347-1354, describe la administración concomitante de comprimidos de telmisartán y comprimidos de amlodipino.

Objeto de la invención Se considera que los mecanismos de acción de telmisartán y amlodipino cooperan favorablemente en el tratamiento de la hipertensión, particularmente en pacientes en los que no se puede conseguir la tensión arterial deseada con uno de los medicamentos solamente. Existe un deseo creciente de un producto de asociación a dosis fija que comprenda los ingredientes activos telmisartán y amlodipino. Sin embargo, tanto telmisartán como amlodipino son compuestos químicos difíciles de manejar. Por tanto, una forma farmacéutica oral de una asociación a dosis fija que combine las características de eficacia farmacológica, estabilidad adecuada del fármaco y un método de fabricación seguro y robusto tiene que resolver muchos problemas técnicos. Es un objeto de la presente invención proporcionar dicha forma farmacéutica de una asociación a dosis fija.

Hay diferentes tipos posibles de formas farmacéuticas de asociación a dosis fijas, pero no se puede predecir cuál de estas formas farmacéuticas combina mejor la estabilidad del producto, la eficacia farmacológica y la fabricación segura. Generalmente, asociaciones de dos ingredientes activos farmacéuticos se pueden formular como formas farmacéuticas sólidas orales o líquidas orales, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos o recubiertos con azúcar, gránulos, soluciones orales, emulsiones o suspensiones, jarabes y comprimidos para chupar. A la vista de las experiencias con las formas farmacéuticas líquidas de telmisartán, las formas farmacéuticas líquidas orales no se consideran una realización preferida según la presente invención. Una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata que contiene dos fármacos se puede preparar o bien elaborando una mezcla en polvo o bien un co-granulado de los dos ingredientes activos con los necesarios excipientes. Sin embargo, para una asociación de telmisartán y amlodipino, esta estrategia no produce una forma farmacéutica con suficiente estabilidad del producto. Una formulación de telmisartán con comportamiento aceptable in vivo tiene que comprender componentes básicos como por ejemplo hidróxido de sodio o meglumina, mientras que el amlodipino sorprendentemente no es bastante estable cuando se pone en contacto con los excipientes que se usan en una formulación de telmisartán. Los enlaces éster en la molécula de amlodipino parece que están sujetos a hidrólisis cuando se exponen a un medio alcalino. Por tanto, el método estándar de mezclar directamente los componentes activos con los necesarios excipientes no se pueden aplicar a una asociación a dosis fija de telmisartán y amlodipino y se necesitan técnicas más sofisticadas para separar la formulación básica de telmisartán del fármaco amlodipino. En estas circunstancias se podría usar tecnología de comprimidos perlonget, recubiertos o bicapa.

El método perlonget es para producir comprimidos recubiertos con película separados para telmisartán y amlodipino con una forma y tamaño tales que se puedan llenar en cápsulas. Esto hace que puedan ser necesarios tamaños de cápsulas grandes como 0 o mayores para las asociaciones de dosis altas, lo que no es preferible con respecto al cumplimiento terapéutico de los pacientes.

Otra estrategia es aplicar un recubrimiento de película a la sustancia farmacéutica amlodipino pura o a gránulos/pelets que contienen amlodipino. Sorprendentemente las partículas recubiertas de este modo no son estables en el medio alcalino e higroscópico de la formulación de telmisartán.

La presente invención se basa en el reconocimiento de que la forma farmacéutica que mejor combina una adecuada estabilidad del fármaco, óptima liberación del fármaco de ambos ingredientes activos, eficacia farmacológica y fabricación segura para una asociación de telmisartán y amlodipino, es un comprimido bicapa.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, los problemas asociados con la preparación de un medicamento de asociación a dosis fija que comprende telmisartán y amlodipino se pueden manejar mejor por medio de un comprimido farmacéutico bicapa según la reivindicación 1, que comprende una primera capa de telmisartán, preferiblemente en forma sustancialmente amoría, en una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa de amlodipino en una matriz de desintegración o erosión de comprimido.

El comprimido según la presente invención proporciona una disolución, en gran parte independiente del pH, del telmisartán poco soluble en agua, facilitando de esta manera la disolución del fármaco a un nivel de pH fisiológico, y una estabilidad adecuada y la liberación del fármaco amlodipino. La estructura del comprimido también soluciona el problema de estabilidad producido por la incompatibilidad del amlodipino con los constituyentes básicos de la formulación de telmisartán.

Definiciones Como se usa en este documento, la expresión “sustancialmente amorfo” se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90 %, preferiblemente al menos 95 %, como se determina por mediciones de difracción de rayos X de polvo. La expresión “matriz de disolución de comprimido” se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) y que se disuelve rápidamente en un medio acuoso fisiológico.

La expresión “matriz de desintegración o erosión de comprimido” se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata y que se desintegra o erosiona rápidamente en un medio acuoso fisiológico.

Descripción de la invención Una asociación a dosis fija de acuerdo con la presente invención representa un comprimido bicapa farmacéutico que comprende una primera capa de telmisartán en forma sustancialmente amoría y una segunda capa de amlodipino en una matriz de desintegración... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico que comprende una primera capa de telmisartán en una matriz de disolución de comprimido que comprende un agente básico seleccionado de hidróxidos de metales alcalinos, aminoácidos básicos y meglumina, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes, y una segunda capa de amlodipino en una matriz de desintegración o erosión de comprimido.

2. El comprimido de la reivindicación 1, en el que el telmisartán está en una forma sustancialmente amoría.

3. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la matriz de disolución de comprimido tiene características de liberación inmediata.

4. El comprimido de la reivindicación 1, en el que el diluyente soluble en agua se selecciona entre monosacáridos tales como glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa y lactosa; y alcoholes de azúcar tales como 15 sorbitol, manitol y xilitol.

5. El comprimido de la reivindicación 1, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan entre aglutinantes, vehículos, agentes de carga, lubricantes, agentes de control de la fluidez, agentes para retrasar la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control del pH, tensioactivos y emulsionantes.

6. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la composición de telmisartán de la primera capa del comprimido se produce secando por pulverización una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla y mezclando dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final.

7. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la matriz de desintegración o erosión de comprimido de la segunda capa comprende uno o más agentes de carga, un desintegrante, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante, un agente de control de la fluidez u otros excipientes y adyuvantes.

8. El comprimido de la reivindicación 7, en el que la composición de amlodipino de la segunda capa del comprimido se fabrica por el procedimiento de compresión directa, granulación húmeda o compactación en rodillo.

9. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la primera capa contiene 10-160 mg, preferiblemente 3.

2. 80 mg .

4. 80 mg de telmisartán.

10. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la segunda capa contiene 1-20 mg, preferiblemente 2, 5-10 mg de amlodipino.

11. El comprimido de la reivindicación 1, envasado en un material de envase impermeable a la humedad tal como blisters de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.

12. Un método para la fabricación de un comprimido de la reivindicación 1, para tratar la hipertensión ya sea solo o en combinación con el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en 45 angina crónica estable, angina vasoespástica, ictus, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, pre-diabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatía diabética, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentraciones séricas elevadas de la proteína C-reactiva, concentraciones séricas elevadas de lipoproteína (a) , concentración sérica elevada de homocisteína, concentración sérica elevada de 50 la lipoproteína de baja densidad (LDL) -colesterol, concentración sérica elevada de la fosfolipasa (A2) asociada a lipoproteína, concentración sérica reducida de la lipoproteína de alta densidad (HDL) -colesterol, concentración sérica reducida de HDL (2b) -colesterol, concentración sérica reducida de adiponectina, deterioro cognitivo y demencia.

13. El método de la reivindicación 12, en el que la enfermedad que se trata o previene es angina crónica 55 estable, angina vasoespástica, ictus, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, dislipidemia o demencia.