Composiciones para su uso en el tratamiento de trastorno psiquiátricos.

Un agente seleccionado en el grupo constituido por (i) el Copolímero 1,

(ii) un péptido relacionado con el copolímero 1, (iii) un polipéptido relacionado con el copolímero 1 y (iv) células T activadas con (i), (ii) o (iii), destinado a utilizarse en el tratamiento de un trastorno, de una enfermedad o de un estado patológico psiquiátrico seleccionado entre un estado de estrés post-traumático (PTSD), la depresión, un trastorno bipolar y la esquizofrenia.

Composiciones para su uso en el tratamiento de trastorno psiquiátricos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente idea inventiva se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de trastorno psiquiátricos y, en particular, al copolímero 1 y péptidos y polipéptidos relacionados y células T tratadas para uso en dichas composiciones y métodos.

Abreviaturas: AMPH: D-anfetamina sulfato; ASR: respuesta de sobresalto acústico; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; CBC: criterio de comportamiento de corte, CFA: adyuvante de Freund completo; CNS: sistema nervioso central; COP-1: copolímero 1; EPM: laberinto en cruz elevado; MBP: proteína básica de mielina; MK-801: (+) maleato de dizocilpina; MWM: laberinto de agua de Morris; PNS: sistema nervioso periférico; PPI: inhibición de prepulso; PTSD: trastorno por estrés post-traumático; SCID: deficiencia inmune combinada grave; Teff: células T efectoras; Treg: células T reguladoras; WT: tipo silvestre.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos mentales son ahora conocidos para caracterizarse no solamente por las anormalidades del comportamiento sino también por manifestaciones somáticas. En varios trastornos psiquiátricos, se ha identificado un componente neurodegenerativo. En la esquizofrenia, a modo de ejemplo, existe pérdida de volumen hipocampal y muerte de neuronas hipocampales (Lieberman et al, 2001; Velakoulis et al, 1999) , así como anormalidades moleculares y anatómicas de neuronas excitatorias en la corteza prefrontal dorsolateral (McCullumsmith et al., 2002; Lewis et al., 1999) . La etiología y la patogénesis de la esquizofrenia son todavía poco conocidas a fondo, aunque existe un acuerdo general de que la predisposición genética es un factor significativo (Brzustowicz et al., 2002; Falkai et al., 2003) .

Los síntomas de la esquizofrenia pueden clasificarse como positivo, negativo y cognitivo, utilizando escalas de clasificación estándar tales como la escala de síntomas positivos y negativos (Javitt et al., 1999) . Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, agitación y paranoia; los síntomas negativos reflejan la pérdida de la actitud interpersonal e interés normal en el medio ambiente; y los síntomas cognitivos incluyen la desorganización conceptual y la desorientación (Javitt et al., 1999) . Mientras los síntomas positivos suelen responder bien a los antagonistas receptores de dopamina (que, no obstante, tienen efectos secundarios significativos y devastadores tales como inducción de la enfermedad de Parkinson) , los síntomas negativos y los déficit cognitivos suelen persistir, dando lugar a una morbidez crónica y a un resultado deficiente a largo plazo (Rummel et al., 2003) .

Hasta bastante recientemente, las respuestas adaptativas principales del cuerpo humano a los estímulos estresantes eran atribuidas al eje hipotalámico, pituitario-adrenocortical (de Kloet, 2003) . Una asociación entre el sistema inmune y el comportamiento cognitivo, ansiedad y disfunción sensorimotora observadas en trastornos mentales o estrés psicológico agudo se han considerado, por lo general, improbables o de pequeña importancia, a pesar de un cuerpo creciente de evidencia que indica que dicha asociación no solamente existe, sino que podría ser una consideración importante en el diseño de la terapia (Raison et al., 2001) .

Contrariamente a la creencia largo tiempo mantenida, el efecto del sistema inmune sobre el sistema nervioso puede ser también beneficioso. Recientes estudios han demostrado que el sistema nervioso central CNS dañado puede beneficiarse de la presencia de una inmunidad adaptativa bien controlada (Schwartz et al., 1999a, 1999b; Wekerle, 2002) . Las células T específicamente reactivas a las proteínas, que residen en el emplazamiento de la supervivencia neuronal post-lesión promotora de agresiones y restablecimiento de función (Hauben et al., 2000; Mizrahi, 2002) . Fue demostrado, además, que esta respuesta beneficiosa post-lesión de las células T autoinmunitarias a las proteínas específicas del emplazamiento es evocada espontáneamente (Yoles et al., 2001; Kipnis et al., 2002) .

Anormalidades inmunes han sido informadas en pacientes con esquizofrenia y han existido numerosos intentos de encontrar una relación entre la esquizofrenia y la enfermedad autoinmunitaria. Sin embargo, los estudios, durante los 60 últimos años, que tenían como objetivo identificar la esquizofrenia como una enfermedad autoinmunitaria han sido hasta ahora insatisfactorios (Amital y Shoenfeld, 1993 y Rothermundt et al. 2001) .

Un vínculo entre el mantenimiento del cerebro y la inmunidad adaptativa periférica fue sugerido por los recientes hallazgos de que la capacidad para superar las condiciones neurodegenerativas depende de las células T CD4+ (Moalem et al., 1999; Kipnis et al., 2001; Yoles et al., 2001) . El efecto beneficioso de las células T CD4+ en la eliminación de mediadores de degeneración fue encontrada específica para antígenos residentes en el sitio de la lesión. Las células T reguladoras (Treg) CD4+CD25+, que se presentan naturalmente, suelen suprimir la capacidad para solicitar espontáneamente esta respuesta neuroprotectora, que es susceptible de usarse para reforzar por debilitamiento de Treg (Kipnis et al., 2002) o mediante una vacunación bien controlada con autoantígenos o con agonistas débiles de autoantígenos (Kipnis et al., 2000) tal como copolímero 1.

El copolímero 1, también denominado Cop 1, es un copolímero sintético no patógeno aleatorio, una mezcla heterogénea de polipéptidos que contienen los cuatro aminoácidos ácido L-glutámico (E) , L-alanina (A) , L-tirosina (Y) y L-lisina (K) en una relación aproximada de 1, 5: 4, 8: 1:3, 6, pero sin ninguna secuencia uniforme. Aunque este modo de acción permanece controvertido, el copolímero 1 Cop 1 ayuda claramente a retardar la progresión de la esterosis múltiple humana (MS) y la condición autoinmunitaria relacionada estudiada en ratones, encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE, Teitelbaum et al. 1997) . Una forma de copolímero Cop 1, conocida como acetato de gratiramero ha sido autorizada en varios países para el tratamiento de esclerosis múltiple bajo la marca registrada Copaxone® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petach Tikva, Israel) .

Vacunación con copolímero Cop 1 o células T activadas con Cop 1 ha sido mostrada por los presentes inventores para reforzar la autoinmunidad protectora, después de la agresión del sistema nervioso central (CNS) traumático, con lo que se reduce todavía más el daño inducido por lesión y pueden proteger, además, a las células del CNS contra la toxicidad del glutamato. Se hace referencia a las solicitudes de patentes internacionales publicadas del solicitante, números WO 01/52878, WO 01/93893, WO 2005/046719 y US 2002/0037848, que dan a conocer que el copolímero Cop 1, péptidos y polipéptidos relacionados con Cop 1 y células T activadas impiden o inhiben la degeneración neuronal y promocional la regeneración nerviosa en el CNS o en el sistema nervioso periférico (PNS) y protegen a las células del CNS contra la toxicidad del glutamato.

El inventor principal, Prof. Schwartz y sus colegas han demostrado que el copolímero 1 Cop 1 actúa como un antígeno de baja afinidad que activa una amplia gama de células T auto-reactivas, que da lugar a una autoinmunidad neuroprotectora que es efectiva contra la degeneración de la materia blanca y de la materia gris del sistema nervioso central CNS (Kipnis and Schwartz, 2002) . El efecto neuroprotector de la vacunación del copolímero Cop 1 fue demostrado, por los inventores, en modelos animales de trastornos neurológicos agudos y crónicos, tales como lesión del nervio óptico (Kipnis et al, 2000) , trauma de la cabeza (Kipnis et al., 2003) , glaucoma (Schori et al., 2001) , esclerosis lateral amiotrópica (Angelov et al., 2003) y en las solicitudes de patentes del solicitante WO 01/52878, WO 01/93893 y WO 03/047500.

Se hace referencia a la solicitud internacional copendiente del mismo solicitante titulada “Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos”, presentada en la misma fecha en la Oficina de Patentes de Israel/Oficina receptora, en donde está excluida explícitamente la presente invención.

La citación de cualquier documento en esta solicitud de patente no está prevista como una admisión de que dicho documento sea una técnica anterior pertinente o material considerado para la patentabilidad de cualquier reivindicación de la presente solicitud. Cualquier declaración en cuanto al contenido o una fecha de cualquier documento está basada en la información disponible para el solicitante en el momento de la presentación y no constituye... [Seguir leyendo]

1. Un agente seleccionado en el grupo constituido por (i) el Copolímero 1, (ii) un péptido relacionado con el copolímero 1, (iii) un polipéptido relacionado con el copolímero 1 y (iv) células T activadas con (i) , (ii) o (iii) , destinado a utilizarse en el tratamiento de un trastorno, de una enfermedad o de un estado patológico psiquiátrico seleccionado entre un estado de estrés post-traumático (PTSD) , la depresión, un trastorno bipolar y la esquizofrenia.

2. Un agente seleccionado del grupo constituido por (i) el copolímero 1, (ii) un péptido relacionado con el copolímero 1, (iii) un polipéptido relacionado con el copolímero 1 y (iv) células T activadas con (i) , (ii) o (iii) , para uso en la inmunización de un paciente individual que sufre de un trastorno, enfermedad o condición patológica psiquiátrica, seleccionada desde entre un estado de estrés post-traumático (PTSD) , una depresión, un trastorno bipolar y la esquizofrenia.

3. Un agente para utilizarse en la inmunización según la reivindicación 2, en donde dicha inmunización comprende el uso de un agente sin un adyuvante.

4. Un agente destinado a utilizarse en la inmunización según la reivindicación 2, en donde dicha inmunización comprende la utilización de un agente emulsificado en un adyuvante adecuado para uso clínico humano.

5. Un agente destinado a utilizarse en la inmunización según la reivindicación 4, en donde dicho adyuvante se selecciona dentro del grupo constituido por hidróxido de aluminio, un gel de hidróxido de aluminio y el hidroxifosfato de aluminio.

6. Un agente destinado a utilizarse en el tratamiento según la reivindicación 1, o a utilizarse en la inmunización según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicho agente es el copolímero 1.

7. Un agente destinado a utilizarse en el tratamiento según la reivindicación 1, o para utilizarse en la inmunización según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicho agente es un péptido relacionado con el copolímero 1 o un polipéptido relacionado con el copolímero 1.

8. Un agente destinado a utilizarse en el tratamiento según la reivindicación 1, en donde dicho trastorno, enfermedad o estado patológico psiquiátrico es un trastorno de estrés post-traumático (PSTD) y dicho agente es el copolímero 1.

9. Un agente destinado a utilizarse en la inmunización o el tratamiento según la reivindicación 1, en donde dicho trastorno, enfermedad o estado patológico psiquiátrico se selecciona entre la depresión y los trastornos bipolares.

10. Un agente destinado a utilizarse en la inmunización o el tratamiento según la reivindicación 1, en donde dicho trastorno, enfermedad o estado patológico psiquiátrico es la esquizofrenia y dicho agente es el copolímero 1.

FASE DE ADQUISICIÓN

Latencia escape Tiempo en cuadrante (seg)

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Pruebas

SCID Tipo silvestre FASE DE EXTINCIÓN

adiestramiento (%)

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3 Prueba 4

Ratón atímico Día 5 Atímico + células T

Latencia escape Latencia escape

FASE DE REVERSIÓN

Día 6

Día 7

Prueba 5

(seg)

SCID Tipo silvestre (seg)

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Pruebas

Tiempo en cuadrante adiestramiento (%)

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3 Prueba 4

Ratón atímico Día 5

Atímico + células T

Día 6 Día 7 Prueba 5 SCID Tipo silvestre Latencia escape (seg)

FASE DE REVERSIÓN

Latencia escape (seg)

FASE DE ADQUISICIÓN

FASE DE REVERSIÓN

Latencia escape (seg)

FASE DE ADQUISICIÓN

FASE DE REVERSIÓN

FASE DE EXTINCIÓN

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3 Prueba 4 Día 5

Tiempo en cuadrante adiestramiento (%)

Tiempo en cuadrante adiestramiento (%)

FASE DE EXTINCIÓN

FASE DE EXTINCIÓN

No tratado MK-801/PBS MK-801/Cop-1

Respuesta sobresalto acústico Prevalencia de PTSD (%) Tiempo estancia enbrazos cerrados (min.)

Atímico

Atímico

Respuesta sobresalto acústico Prevalencia de PTSD (%) Tiempo estancia enbrazos cerrados (min.)

Prevalencia de PTSD (%)

Esplenocitos Esplenocitos Tratamiento agotados de Treg Receptores atímicos Respuesta sobresaltoacústico

Esplenocitos Esplenocitos Tratamiento agotados de Treg Receptores atímicos Tiempo estancia en