Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina Y de posaconazol.

Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Y de posaconazol

(a) que tiene un patrón de difracción de rayos X producido por la muestra en polvo que comprende picos en ángulos 2-theta de aproximadamente 2,

4º ± 0,2°, 9.5 ± 0,2º, 15,0º ± 0,2°, 17,7° ± 0,2°, y 23,7° ± 0,2º medidos con radiación de Cu-Kα1,2, y / o

(b) que tiene un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandas de absorción con números de onda de alrededor de 3566 ± 2 cm-1, 2881 ± 2 cm-1, 2822 ± 2 cm-1, 1680 ± 2 cm-1, 1508 ± 2 cm-1, 1473 ± 2 cm-1, 1226 ± 2 cm-1, 1040 ± 2 cm-1, 947 ± 2 cm-1, 849 ± 2 cm-1 y 823 ± 2 cm-1, y / o

(c) que tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido obtenida a una tasa de calentamiento de 10º C / min con una temperatura de inicio Tinicio entre 167,5° C y 171° C,

en donde la composición farmacéutica comprende opcionalmente al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina Y de posaconazol Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina Y de posaconazol como un ingrediente farmacéutico activo. La composición farmacéutica se puede utilizar para tratar o prevenir las infecciones causadas por hongos.

Antecedentes de la invención El posaconazol (número de registro CAS 171228-49-2; nombre CAS: 2, 5-anhidro-1, 3, 4-trideoxi-2-C- (2, 4-difluorofenil) -4-[[4-[4-[4-[1-[ (1S, 2S) -1-etil-2-hidroxipropil]-1, 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2, 4-triazol-4-il]fenil]-1-piperazinil] fenoxi]metil]-1 (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -D-treopentitol) que está representado por la siguiente fórmula general (I)

es conocido como un agente contra los hongos. Está disponible como una suspensión oral (40 mg / ml) bajo la marca comercial NOXAFIL® de Schering Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey.

Los documentos WO95/17407 y WO 96/38443 divulgan el compuesto que tiene la fórmula general (I) y su uso en el tratamiento de infecciones causadas por hongos.

Una composición farmacéutica que contiene posaconazol, al menos un tensoactivo no iónico y un diluyente se da a conocer en el documento WO 02/80678, por ejemplo en la forma de una suspensión líquida. WO 02/80678 también describe que para uso en su suspensión, el posaconazol debe ser micronizado, por ejemplo por medio de microfluidización para obtener un tamaño específico de partícula en el rango de aproximadamente 1000 nm hasta aproximadamente 1800 nm para obtener una biodisponibilidad mejorada. Una solución sólida de posaconazol, que puede ser proporcionada en la forma de un comprimido o cápsula, se da a conocer en la patente de los Estados Unidos No. 5.972.381; otras composiciones farmacéuticas preparadas por mezcla o granulación de posaconazol con un agente tensoactivo no iónico y un diluyente que se puedan formular en cápsulas o comprimidos se dan a conocer en la patente de los Estados Unidos No. 5.834.472. Una forma tópica de posaconazol, por ejemplo, una loción, crema, ungüento, o quot;laca de esmalte de uñasquot; se divulgan en la Patente de los Estados Unidos No. 4.957.730 (PENLAC® disponible de Dermik®) . Una suspensión farmacéutica inyectable que contiene posaconazol que es estable cuando se la somete a esterilización terminal con vapor se da a conocer en el documento WO 2005/117831.

Como se mencionó anteriormente, los documentos WO 95/17407 y WO 96/38443 divulgan el compuesto que tiene la fórmula general (I) . Sin embargo, durante la tramitación de la solicitud de patente europea presentada posteriormente de No. 98951994.7, ahora con el número de patente europea EP 1 021 439 B1, el solicitante ha declarado que los métodos divulgados en estas publicaciones sólo conducen al compuesto de fórmula I como un sólido amorfo.

El polimorfismo es un fenómeno que se relaciona con la aparición de diferentes formas cristalinas de una molécula. Puede haber varias diferentes formas cristalinas de la misma molécula con estructuras cristalinas distintas y variadas propiedades físicas tales como el punto de fusión, el patrón de XRPD, el espectro IR y el perfil de solubilidad. Estos polimorfos son por lo tanto formas sólidas distintas que comparten la fórmula molecular del compuesto a partir del cual están hechos los cristales, sin embargo, pueden tener distintas propiedades físicas ventajosas que pueden tener un efecto directo sobre la capacidad de proceso y / o fabricación del producto farmacéutico, tales como la capacidad de fluir, así como propiedades físicas tales como las propiedades de solubilidad, estabilidad y disolución que pueden tener un efecto directo sobre la estabilidad, solubilidad, disolución, y biodisponibilidad del producto farmacéutico.

Tres formas polimórficas de posaconazol denominadas como formas I, II y III se describen y caracterizan en el documento WO 99/18097. Las formas cristalinas II y III resultaron ser inestables bajo las condiciones investigadas, de modo que la forma cristalina I se considera que es útil en el desarrollo de un producto farmacéutico.

Los presentes inventores han encontrado que las formas cristalinas II y III se convierten en una forma cristalina, que ahora se denomina como forma cristalina Y, después de calentamiento. Ellos han encontrado sorprendentemente que forma cristalina Y es tan estable como la forma cristalina I, pero tiene una mejor solubilidad en agua y por lo tanto se espera que tenga una mejor tasa y, posiblemente también, grado de absorción. Además, han encontrado que la forma Y cristalina no micronizada tiene un menor tamaño promedio y de la mediana de partícula, así como una mayor área específica cuando se la compara con la forma cristalina I no micronizada de manera que la forma cristalina Y tiene un mejor comportamiento de disolución que a su vez se espera que resulte en una biodisponibilidad mejorada.

En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene la forma cristalina Y de posaconazol y, opcionalmente, al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

La forma cristalina Y de posaconazol puede ser descrita por medio de un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos en ángulos 2-theta de aproximadamente 2, 4º, 9, 5º, 15, 0º, 17, 7º, y 23, 7º medidos con radiación de Cu-Kd1, 2. La precisión típica de los valores de 2-theta está en el rango de alrededor de ± 0, 2 º.

Alternativamente, forma cristalina Y de posaconazol se puede caracterizar por medio de un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandas de absorción con números de onda de alrededor de 3.566, 2.881, 2.822, 1.690, 1.508, 1.473, 1.226, 1.040, 947, 849 y 823 cm-1. La precisión típica de los valores de número de onda está en el intervalo de aproximadamente ± 2 cm-1.

Un método adicional de describir la forma cristalina Y es por medio de calorimetría diferencial de barrido. Una curva típica de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina Y obtenida a una tasa de calentamiento de 10º C / min tiene una temperatura Tinicio entre 167, 5º C y 171º C.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar para tratar o prevenir las infecciones causadas por hongos.

Otros objetivos, características, ventajas y aspectos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos capacitados en el arte a partir de la siguiente descripción. Se debe entender, sin embargo, que la descripción y los siguientes ejemplos específicos, aunque indican formas de realización preferidas de la invención, se dan a modo de ilustración solamente. Diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención divulgada serán fácilmente evidentes para aquellos capacitados en la técnica a partir de la lectura de la descripción y de las otras partes de la presente divulgación.

Breve descripción de los dibujos Figura 1: Patrón de difracción de rayos X producido por muestras en polvo de la forma Y de posaconazol. En esta figura los recuentos cada 2 segundos (escala lineal) se presentan sobre el eje y, mientras que los valores de 2 theta en grados se presentan en el eje x.

Figura 2: Espectro infrarrojo de la forma Y de posaconazol. La transmitancia en% se representa gráficamente frente al número de onda en cm-1.

Figura 3: Curva calorimétrica diferencial de barrido y termogravimétrica de la forma Y de posaconazol. La temperatura en ºC se muestra sobre el eje x. El flujo de calor en mW se muestra sobre la ordenada en el lado izquierdo (curva inferior) , mientras que la pérdida de masa en % se muestra sobre la ordenada en el lado derecho (curva superior) .

Figura 4: Isoterma de sorción de humedad de la forma Y de posaconazol. El contenido de agua en % (ordenada en el lado izquierdo) y la relación molar de agua (ordenada en el lado derecho) se representan gráficamente frente a la humedad relativa en %. La línea inferior se refiere a sorción, mientras que la línea superior se refiere a desorción.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Y de posaconazol.

El posaconazol se representa mediante la siguiente fórmula general (I) La forma cristalina Y de posaconazol puede ser preparada por calentamiento de la forma cristalina II o la forma cristalina III a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 120º C hasta aproximadamente 150º C, preferiblemente de aproximadamente 130º C hasta aproximadamente 150º C y más preferiblemente de aproximadamente 140º C hasta aproximadamente 145º C. Las formas cristalinas II... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Y de posaconazol

(a) que tiene un patrón de difracción de rayos X producido por la muestra en polvo que comprende picos en ángulos 2-theta de aproximadamente 2, 4º ± 0, 2°, 9.5 ± 0, 2º, 15, 0º ± 0, 2°, 17, 7° ± 0, 2°, y 23, 7° ± 0, 2º medidos con radiación de Cu-Kα1, 2, y / o

(b) que tiene un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandas de absorción con números de onda de alrededor de 3566 ± 2 cm-1, 2881 ± 2 cm-1, 2822 ± 2 cm-1, 1680 ± 2 cm-1, 1508 ± 2 cm-1, 1473 ± 2 cm-1, 1226 ±2 cm-1, 1040 ± 2 cm-1, 947 ± 2 cm-1, 849 ± 2 cm-1 y 823 ± 2 cm-1, y / o

(c) que tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido obtenida a una tasa de calentamiento de 10º C / min con una temperatura de inicio Tinicio entre 167, 5° C y 171° C,

en donde la composición farmacéutica comprende opcionalmente al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde la composición está en la forma de una suspensión o dispersión acuosa que comprende un tensoactivo no iónico y opcionalmente al menos un agente espesante.

3. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento o en la prevención de una infección provocada por hongos.

4. La forma cristalina Y de posaconazol como se define en la reivindicación 1 para uso como un medicamento.

5. La forma cristalina Y de posaconazol como se define en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o en la prevención de una infección provocada por hongos.

6. La forma cristalina Y de posaconazol como se define en la reivindicación 5, en donde la forma Y de posaconazol tiene un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 10 ± 2 µm y / o un tamaño de la mediana de partícula de aproximadamente 6 ± 2 µm.

7. La forma cristalina Y de posaconazol como se define en la reivindicación 5 ó 6, en donde la forma de Y de posaconazol tiene una superficie específica de alrededor de 4 ± 1 m2 / g.

8. El uso de forma cristalina Y de posaconazol tal como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una infección provocada por hongos.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la forma Y de posaconazol tiene un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 10 ± 2 µm y / o un tamaño de la mediana de partícula de aproximadamente 6 ± 2 µm.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la forma Y de posaconazol tiene una superficie superficie específica de aproximadamente 4 ± 1 m2 / g.