Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral.

Composición farmacéutica que comprende hormona del crecimiento humana (hGH) y ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC),

opcionalmente en forma de una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable, en una relación en peso de hGH respecto a 5-CNAC de 1:0,5 a 1:5, calculada sobre la base del 5-CNAC en forma de ácido libre, en donde la hGH está presente en forma liofilizada.

Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral.

Antecedentes de la invención [0001] La hormona del crecimiento (GH, del inglés "growth hormone") es una hormona polipeptídica normalmente sintetizada y secretada por las células somatótropas del lóbulo anterior de la glándula pituitaria. La secreción de GH está estrechamente regulada por un sistema integrado por factores neurales, metabólicos y hormonales. Aunque la GH está presente a lo largo de toda la vida, su secreción es dependiente de la edad y del sexo.

La GH se une a receptores específicos de hepatocitos, fibroblastos y células linfoides. Las conocidas funciones fisiológicas de la GH son debidas probablemente tanto a acciones directas como indirectas que están mediadas por factores de crecimiento insulínicos, IGFs (del inglés "insulin-like growth factors") . Los IGFs son también hormonas peptídicas cuya secreción está estimulada predominantemente por la acción de la GH, e incluyen IGF-I e IGF-II. El principal sitio de producción de IGF es el hígado, pero también puede haber síntesis en sitios periféricos.

La GH tiene profundos efectos no sólo en el crecimiento, sino también en la composición corporal y en el metabolismo. A través de los IGFs, la GH aumenta la síntesis proteica mediante el aumento de la absorción de los aminoácidos y la aceleración directa de la transcripción y traducción del ARNm. Además, la GH tiende a disminuir el catabolismo de proteínas mediante la movilización de la grasa como una fuente de combustible más eficiente. Este efecto ahorrador de proteínas puede ser el mecanismo más importante a través del cual la GH promueve el crecimiento y el desarrollo. La GH también afecta al metabolismo de los carbohidratos. Hay indicios de que la infusión constante a corto plazo de GH tiene efectos semejantes a la insulina, mientras que la GH en exceso disminuye el uso de carbohidratos y perjudica la absorción de la glucosa en las células, mostrando un efecto anti-insulínico. Esta resistencia a la insulina inducida por la GH parece ser causada por una deficiencia post-receptor de la acción de la insulina, que produce intolerancia a la glucosa que a su vez estimula la secreción de insulina. En un desarrollo normal, la GH y los IGFs son responsables de muchas de las manifestaciones del crecimiento normal. La deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) se manifiesta por una acentuada baja estatura.

El tratamiento de la GHD se inició en 1958. Debido a la especificidad de especie de la GH, el tratamiento sólo se puede realizar usando hormona del crecimiento humana (hGH) , que en aquel tiempo sólo podía obtenerse mediante la purificación de glándulas pituitarias recogidas en necropsia. Debido al limitado número de glándulas pituitarias disponibles, se produjo una escasez mundial de hGH y su uso fue restringido a niños con GHD con retraso severo del crecimiento. La tecnología de ADN recombinante hizo posible la producción de GH biosintética, idéntica a la hGH. Los estudios clínicos con hGH recombinada (r-hGH) empezaron en 1981 y la respuesta de los niños con GHD a la terapia con r-hGH está bien documentada. Además, la producción de r-hGH ha permitido nuevas investigaciones del potencial anabólico de este compuesto. Estudios recientes con r-hGH han mostrado que dosis supra-fisiológicas promueven un balance nitrogenado positivo, mejoran la homeostasis proteica corporal bajo condiciones catabólicas y pueden acelerar la recuperación durante enfermedades críticas en muchos grupos de sujetos.

La administración subcutánea (s.c.) de la hGH está dificultada ocasionalmente por problemas en la administración y de irritación local. El uso continuado de hGH s.c. en niños es particularmente problemático. Una forma oral de hGH mejoraría la aceptación por parte del paciente y facilitaría la mejora del cumplimento de los pacientes al aportar una vía de administración más aceptable para la terapia con péptidos. [0006] Han habido muchos intentos de promover la absorción de poli (aminoácidos) como péptidos y proteínas, por ejemplo hormonas. En general se cree que los péptidos y las proteínas tienen que estar protegidos del ambiente gástrico e intestinal, donde se encuentran muchas peptidasas y podría producirse una degradación significativa. El recubrimiento entérico y la adición de inhibidores de peptidasas a las composiciones farmacéuticas han demostrado ser efectivas para mejorar la absorción de poli (aminoácidos) , por ejemplo proteínas y péptidos, vía administración oral. Sin embargo, estos métodos por sí solos no ofrecen suficiente protección para conseguir un nivel plasmático satisfactorio de un péptido o una proteína, como por ejemplo la hormona del crecimiento.

Se ha sugerido el uso de compuestos que actúan como vehículos y de composiciones que son útiles como portadoras de agentes activos, entre otros, para la administración de agentes activos peptídicos o proteicos.

WO 1998 034632 A1 (Emisphere) describe derivados de aminoácidos como compuestos que actúan de vehículo que son adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos biológicos. Entre dichos compuestos está el ácido 8- (N-2-hidroxi-5-clorobenzoil) aminocaprílico (compuesto # 109) . Este compuesto también puede denominarse ácido N- (5-clorosaliciloil) -8-aminocaprílico y aquí será abreviado como 5-CNAC. Dicho documento también describe soluciones que contienen un compuesto que actúa como vehículo y hormona del crecimiento humana recombinante (Ejemplo 4) . Se investigan varios vehículos, entre ellos el 5-CNAC (es decir, el ácido 8- (N-2-hidroxi-5clorobenzoil) aminocaprílico, compuesto # 109) . El compuesto está contenido en una composición de dosificación intracolónica según una relación en peso de vehículo respecto a la hormona del crecimiento de 25:1. La composición de dosificación intracolónica es administrada a ratas anestesiadas mediante instilación intracolónica (Ejemplo 5) , y se determina el nivel de hormona del crecimiento humana en el suero después de la administración. Para algunos otros vehículos, esta referencia describe soluciones orales con una relación en peso de vehículo respecto a la hormona del crecimiento de 200:1, que también son ensayadas en ratas. El documento no contiene ninguna información relativa a la administración de hormona del crecimiento en humanos ni tampoco contiene ninguna evidencia de la actividad biológica de la hormona del crecimiento administrada. No se describe ninguna forma de dosificación oral sólida, como por ejemplo una cápsula o un comprimido.

WO 2000 059863 A1 (MHR) describe sales disódicas, monohidratos y solvatos de etanol de ciertos agentes portadores, entre ellos el ácido N- (5-clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5-CNAC) . El documento también sugiere composiciones que contienen diversos agentes activos. La hormona del crecimiento humana se menciona en una larga lista de agentes activos, pero no hay ningún ejemplo de una formulación con hormona del crecimiento ni tampoco hay datos referentes a la administración de ninguna formulación de hormona del crecimiento. Para una composición que contiene un agente activo preferido, en particular la calcitonina, se sugieren relaciones en peso de agente activo respecto a 5-CNAC de aproximadamente entre 1:300 y 1:700 (ver página 8) .

US 5.773.647 (Leone-Bay) describe composiciones que contienen 5-CNAC y un agente activo biológico, incluida la hormona del crecimiento humana, para administración oral en animales. El objetivo es establecer niveles significativos de hGH en sangre.

WO 2005 004900 A1 (Novartis) describe composiciones farmacéuticas de dosificación oral que comprenden un agente portador en forma micronizada. El 5-CNAC se encuentra entre los agentes portadores mencionados. El documento, además, menciona la hormona del crecimiento como agente activo, pero no hay descritos detalles para la combinación específica, ni tampoco hay datos referentes a la administración de hormona del crecimiento a pacientes. La única formulación ejemplificada comprende calcitonina de salmón y 5-CNAC en una relación ponderal de 1:228.

Si bien el estado de la técnica sugiere en términos generales la combinación de agentes activos como por ejemplo hGH con un compuesto que actúa como vehículo, como por ejemplo 5-CNAC, no hay datos que demuestren que una forma de dosificación oral de hGH presente efectos biológicos, como la estimulación de la producción de IGF. Además, el estado de la técnica parece indicar que para la absorción es necesario un exceso significativo del vehículo respecto al ingrediente biológicamente activo, como la hormona del crecimiento humana. Sin embargo, no queda claro si el material absorbido muestra... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende hormona del crecimiento humana (hGH) y ácido N- (5-clorosaliciloil) -8aminocaprílico (5-CNAC) , opcionalmente en forma de una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable, en una relación en peso de hGH respecto a 5-CNAC de 1:0, 5 a 1:5, calculada sobre la base del 5-CNAC en forma de ácido libre, en donde la hGH está presente en forma liofilizada.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la hGH presente comprende 191 aminoácidos y tiene la secuencia de aminoácidos de la hormona del crecimiento humana nativa.

3. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el 5-CNAC está presente en forma de una sal.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en donde la sal del 5-CNAC comprende un resto catiónico divalente y un resto aniónico divalente de 5-CNAC.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en donde la sal de 5-CNAC es la sal disódica (5-CNAC dss) .

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el 5-CNAC está presente en forma micronizada.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, como una forma de dosificación unitaria que comprende 5-CNAC (opcionalmente en forma de una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad de hGH está en el intervalo de 10 a 300 mg.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la cantidad de hGH está en el inervalo de 50 a 200 mg.

9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, como una forma de dosificación unitaria que comprende 5-CNAC (opcionalmente en forma de una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad de 5-CNAC está en el intervalo de 50 a 400 mg, calculados sobre la base del 5-CNAC en forma de ácido libre.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la cantidad de 5-CNAC es de 100 a 300 mg, calculados sobre la base del 5-CNAC en forma de ácido libre.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una forma de dosificación oral.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación oral sólida.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la forma de dosificación es una cápsula.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la forma de dosificación es un comprimido.

15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la forma de dosificación está provista de un recubrimiento entérico.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Literatura diferente de patentes citadas en la descripción