Composiciones farmacéuticas que comprende neurotoxina botulínica para uso en medicina y cosméticos.

Una composición farmacéutica sólida o líquida que consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza(de tipo A, B, C, D, E, F, o G), y

b) un agente tensioactivo no iónico como un agente estabilizante,

c) cloruro de sodio,

d) un tampón para mantener el pH de 5,5 a 7,5,

e) un disacárido,

f) y opcionalmente aguapara su uso en terapia.

Composiciones farmacéuticas que comprende neurotoxina botulínica para uso en medicina y cosméticos La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene la neurotoxina botulínica.

La neurotoxina botulínica actualmente más utilizada es la neurotoxina botulínica tipo A. Esta neurotoxina se produce durante la fermentación en presencia de cepas de Clostridium botulinum. Los complejos de neurotoxina botulínica tipo A (que incluyen la neurotoxina botulínica tipo A y por lo menos otra proteína no tóxica) son principios activos ampliamente utilizados en la medicina moderna. Un ejemplo de una composición farmacéutica basada en dicho complejo es el producto Dysport® actualmente comercializado por la compañía de los solicitantes. Entre las indicaciones médicas más comunes para las que podría usarse un complejo de neurotoxina botulínica tipo A, podría mencionarse el tratamiento de un número de trastornos musculares (por ejemplo, el blefaroespasmo, espasmo hemifacial, tortícolis, la espasticidad, cefalea tensional, dolor de espalda o arrugas) , así como otros trastornos tales como la migraña. Alternativamente, la toxina botulínica de gran pureza (es decir, la neurotoxina botulínica libre de sus proteínas no tóxicas complejantes) puede reemplazar el correspondiente complejo de toxina botulínica como se describe en las solicitudes PCT de los documento de patente internacional WO 96/11699 o WO 97/35604.

Actualmente, las composiciones de neurotoxina botulínica comercializadas contienen albúmina de suero humano. Sin embargo, se han expresado preocupaciones acerca de la albúmina (véase, por ejemplo, la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 01/58472) . Por esta razón, la industria farmacéutica está ahora considerando la posibilidad de encontrar agentes estabilizantes alternativos a la albúmina con otros agentes estabilizantes de las composiciones farmacéuticas.

Una posible solución se da a conocer en la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 01/58472. En este documento, la albúmina se sustituye por un polisacárido, es decir, un polímero de más de dos monómeros de molécula de sacárido, que desempeña el papel de estabilizador de la composición de neurotoxina botulínica.

Una solución alternativa es la que se describe en la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 97/35604 o los documentos de patentes de Estados Unidos números 5.512.547 y 5.756.468. En estos documentos, se describe que la neurotoxina botulínica pura (es decir, la neurotoxina botulínica libre de sus proteínas no tóxicas complejantes) puede ser estabilizada por la trehalosa.

El solicitante ha descubierto de forma inesperada que un agente tensioactivo posee efectos estabilizadores suficientes para reemplazar a la albúmina, al polisacárido de la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 01/58472 o a la trehalosa de la solicitud PCT del documento de patente internacional WO 97/35604 en las composiciones de neurotoxinas botulínicas.

Por consiguiente, la presente descripción se refiere al uso de un agente tensioactivo para estabilizar una composición farmacéutica sólida o líquida que contiene como principio activo una toxina botulínica.

Por toxina botulínica debe entenderse una toxina botulínica de origen natural o cualquier toxina botulínica producida de forma recombinante.

Por toxina botulínica de origen natural debe entenderse ya sea una neurotoxina botulínica de gran pureza derivada de especies de Clostridium o un complejo de neurotoxina botulínica derivado de especies de Clostridium.

Por neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) se entiende, en la presente solicitud, la neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) sin ningún complejo que incluya al menos otra proteína. En otras palabras, una neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) no contiene cantidades significativas de ninguna otra proteína derivada de especies de Clostridium diferente de la neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) .

Preferiblemente, según la presente invención, los complejos de neurotoxina botulínica y las neurotoxinas botulínicas de gran pureza se seleccionarán del grupo que consiste en el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo A, el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo B, y el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo F. Más preferiblemente, los complejos de neurotoxina botulínica y las neurotoxinas botulínicas de gran pureza se seleccionan del grupo que consiste en el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo A, y el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo F. En particular, los complejos de neurotoxina botulínica y las neurotoxinas botulínicas de gran pureza serán los complejos de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo A.

Por neurotoxina botulínica de tipo A debe entenderse cualquier toxina botulínica de tipo A, y en particular las neurotoxinas botulínicas de tipo A1, A2 o A3. Lo mismo se aplica mutatis mutandis a los demás serotipos de toxinas.

La neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F o G) utilizada según la invención o contenida en las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se pueden obtener fácilmente a partir del correspondiente

complejo de neurotoxina botulínica, por ejemplo como se explica en Current Topics in Microbiology and Inmunology (1995) , 195, páginas 151-154. Toxina botulínica de gran pureza de Clostridium botulinum (de tipo A, B, C, D, E, F o G) se obtiene, por ejemplo, por purificación de un medio de fermentación adecuado (por ejemplo, un medio de caldo de carne enriquecido que contiene Clostridium botulinum y que se deja fermentar -este caldo puede ser, por ejemplo, el descrito en Current Topics in Microbioloy and Inmunology (1995) , 195, página 150 y DasGupta, "Microbial food toxicants. Clostridium botulinum toxins. CRC Handbook of food borne diseases of biological origin", CRC Boca Raton, páginas 25-56) . Cuando se incluye neurotoxina botulínica de gran pureza en una composición según la presente invención, el grado de pureza de la toxina debería ser preferiblemente mayor que el 80%, más preferiblemente mayor que el 90 o 95% y de una manera más particularmente preferida mayor que el 98% o 99%. Puede evaluarse, por ejemplo, usando el ensayo de pureza que se describe en la presente solicitud.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida o líquida que consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G) ,

b) un agente tensioactivo no iónico como agente estabilizante,

c) cloruro de sodio,

d) un tampón para mantener el pH de 5, 5 a 7, 5,

e) un disacárido,

f) y opcionalmente agua para uso en terapia.

La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica sólida o líquida que consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G) ,

b) un agente tensioactivo no iónico como agente estabilizante,

c) cloruro de sodio,

d) un tampón para mantener el pH de 5, 5 a 7, 5,

e) un disacárido,

f) y opcionalmente agua para tratamiento cosmético.

En las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, el tensioactivo será tal que estabiliza la toxina botulínica.

El tensioactivo es un tensioactivo no iónico. Tensioactivos no iónicos incluyen en particular los polisorbatos y copolímeros de bloque como los poloxámeros (por ejemplo, copolímeros de polietileno y propilenglicol) . Según una variante preferida de la invención, el tensioactivo será un polisorbato. Más preferiblemente, un polisorbato incluido en una composición según la presente invención tendrá un grado medio de polimerización de 20 a 100 unidades de monómero (preferiblemente aproximadamente 80) , y puede ser por ejemplo polisorbato 80. También preferiblemente, el polisorbato debería ser de origen vegetal.

Según la invención, la composición farmacéutica sólida o líquida también contiene un agente cristalino que es el cloruro de sodio.

Por agente cristalino se quiere decir un agente que, entre otras cosas, mantendría una estructura de torta mecánicamente fuerte para el complejo de neurotoxina... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida o líquida que consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G) , y b) un agente tensioactivo no iónico como un agente estabilizante, c) cloruro de sodio, d) un tampón para mantener el pH de 5, 5 a 7, 5, e) un disacárido, f) y opcionalmente agua para su uso en terapia.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tampón mantiene el pH de 5, 8 a 7, 0.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el disacárido se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene el complejo de neurotoxina botulínica de tipo A.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene neurotoxina botulínica de gran pureza de tipo A.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tensioactivo no iónico es el Polisorbato 80.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el tensioactivo no iónico es un poloxámero.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición líquida es una composición lista para usar sellada en un dispositivo de tipo jeringa.

9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en una enfermedad seleccionada de los trastornos oftalmológicos, trastornos del movimiento, trastornos otorrinolaringológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos urogenitales, trastornos dermatológicos, trastornos de dolor, trastornos inflamatorios, trastornos de secreción, trastornos respiratorios, trastornos hipertróficos, trastornos articulares, trastornos endocrinos, enfermedades autoinmunes, enfermedad proliferativa, y lesiones traumáticas.

10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso veterinario.

11. El uso de una composición farmacéutica sólida o líquida que consiste en:

a) un complejo de neurotoxina botulínica (de tipo A, B, C, D, E, F o G) o de neurotoxina botulínica de gran pureza (de tipo A, B, C, D, E, F, o G) , y b) un agente tensioactivo no iónico como un agente estabilizante, c) cloruro de sodio, d) un tampón para mantener el pH de 5, 5 a 7, 5, e) un disacárido, y opcionalmente agua en el tratamiento cosmético.