Composiciones de sal de glicopirronio para inhalación.

Procedimiento para la preparación de una formulación en polvo seco de una sal de glicopirronio para inhalación,

que comprende las etapas de: (a) mezclar una sal de glicopirronio y un agente antiadherente para dar como resultado una combinación homogénea; (b) micronizar la combinación; y (c) mezclar partículas portadoras para formar una formulación en polvo seco, potenciando el procedimiento la estabilidad de la sal de glicopirronio.

Composiciones de sal de glicopirronio para inhalación Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, o más específicamente, a un procedimiento para la preparación de polvos secos de sales de glicopirronio El bromuro de glicopirronio, es decir, bromuro de 3-[ (ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil) -oxi]-1, 1-dimetil-pirrolidinio, también conocido como glicopirrolato, es un agente antimuscarínico que se administra actualmente mediante 10 inyección para reducir las secreciones durante la anestesia y/o que se toma oralmente para tratar úlceras gástricas. Tiene la siguiente estructura química:

y puede prepararse usando el procedimiento descrito en la patente estadounidense US 2956062.

Schroeckenstein et al J. Allergy Clin. Immunol. 1998; 82 (1) : 115-119 da a conocer el uso del glicopirrolato en una formulación en aerosol para el tratamiento de asma, en donde una sola administración de una dosis medida logra la broncodilatación durante hasta 12 horas.

Se sabe que los compuestos de amonio cuaternario con actividad antimuscarínica tienden a aglomerarse durante el almacenamiento. Por ejemplo, Ticehurst et al, International Journal of Pharmaceutics 193 (2000) páginas 247-259, observan esto en el bromhidrato de revatopato micronizado. Este problema afecta a la estabilidad física y química de la sustancia farmacológica y a su desempeño en las formulaciones.

La solicitud de patente internacional WO 2005/105043 da a conocer composiciones en polvo seco que muestran estabilidad mejorada a lo largo del tiempo y métodos para prepararlas.

La solicitud de patente internacional WO 2001/76575 da a conocer que el glicopirrolato puede formularse como un polvo seco para su administración pulmonar en una formulación de liberación controlada. En el ejemplo, el glicopirrolato micronizado se mezcla con estearato de magnesio en una razón de 75:25 en masa y esta mezcla se muele en molino de bolas y se seca para dar un polvo seco.

La solicitud de patente internacional WO 2005/25536 da a conocer un método para la elaboración de partículas activas compuestas, para su uso en una composición farmacéutica para inhalación pulmonar, que implica moler en molino de chorro partículas activas con ciertos materiales aditivos para mejorar la fracción de las partículas finas y la dosis de las partículas finas.

Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que es ventajoso micronizar una sal de glicopirronio junto con un agente antiadherente, y luego mezclar partículas portadoras, debido a que esto reduce la tendencia de la sustancia de fármaco resultante a aglomerarse, y por tanto, mejora la estabilidad de la sustancia de fármaco resultante.

Por tanto en términos amplios la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una formulación en polvo seco de una sal de glicopirronio que comprende las etapas de (a) mezclar una sal de glicopirronio y un agente 45 antiadherente para dar como resultado una combinación homogénea; (b) micronizar la combinación; y (c) mezclar partículas portadoras para formar una formulación en polvo seco, potenciando el procedimiento la estabilidad de la sal de glicopirronio.

El procesamiento de la sal de glicopirronio de esta manera reduce la tendencia a que la sustancia de fármaco 50 resultante se aglomere, un comportamiento comúnmente conocido de los compuestos de amonio cuaternario micronizados, en particular cuando se almacenan en condiciones húmedas o se exponen de otra manera a la humedad.

Preferiblemente la sal de glicopirronio es el glicopirrolato.

Preferiblemente el agente antiadherente es uno o más estearatos de metales, uno o más azúcares cristalinos, o una mezcla de los mismos. Los estearatos de metales especialmente preferidos incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los azúcares cristalinos especialmente preferidos incluyen lactosa, más especialmente lactosa monohidratada y lactosa anhidra.

Cuando el agente antiadherente es un estearato de metal, la sal de glicopirronio se microniza adecuadamente con desde el 1 hasta el 20 por ciento en masa del agente antiadherente, más preferiblemente desde el 2 hasta el 10 por ciento en masa del agente antiadherente, pero lo más preferiblemente desde el 3 hasta el 5 por ciento en masa del agente antiadherente.

Cuando el agente antiadherente es un azúcar cristalino, el azúcar cristalino se microniza adecuadamente con la sal de glicopirronio en una proporción de desde 0.5:1 hasta 10:1 en masa, más preferiblemente desde 1:1 hasta 5:1 en masa, pero lo más preferiblemente desde 2:1 hasta 3:1 en masa. Preferiblemente, las partículas portadoras se mezclan con la sal de glicopirronio micronizado y el agente antiadherente en una proporción de desde 2000:1 hasta 5:1 en masa, especialmente desde 200:1 hasta 20:1 en masa. Las partículas portadoras son preferiblemente azúcares cristalinos, por ejemplo lactosa monohidratada o lactosa anhidra.

La sal de glicopirronio y el agente antiadherente se micronizan opcionalmente junto con uno, dos, tres o más principios activos adicionales. Alternativamente, se micronizan la sal de glicopirronio, el agente antiadherente y uno o más principios activos adicionales, y se mezcla el producto resultante con uno o más principios activos adicionales que ya se hayan micronizado. En cada caso, el o cada principio activo adicional se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestivas y antitusivas.

Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

“Sal de glicopirronio”, tal como se usa en el presente documento, pretende abarcar cualquier forma de sal o contraión de glicopirronio, incluyendo, pero sin limitarse a, bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) , cloruro de glicopirronio o yoduro de glicopirronio, así como cualquiera y todos los estereoisómeros aislados y mezclas de estereoisómeros de los mismos. También se abarcan derivados de sales de glicopirronio. Contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxi-benzoato, p-hidroxi-benzoato, 1hidroxi-naftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y benceno-sulfonato.

“Agente antiadherente”, tal como se usa en el presente documento, significa un material que reduce la cohesión entre las partículas e impide que las partículas finas lleguen a adherirse a las superficies internas de un dispositivo inhalador, o una mezcla de tales materiales. Los agentes antiadherentes también incluyen agentes contra la fricción o deslizantes, los cuales dan a la formulación en polvo mejores propiedades de flujo en el inhalador. Normalmente conducen a una mejor reproducibilidad de la dosis y a fracciones de partículas finas más altas. Los agentes antiadherentes típicos incluyen aminoácidos, tales como leucina, fosfolípidos, tales como lecitina o derivados de ácidos grasos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio.

“Dosis medida” o “MD” de una formulación en polvo seco, tal como se usa en el presente documento, es la masa total de agente activo presente en la forma medida presentada por el dispositivo inhalador en cuestión. Por ejemplo, la dosis medida podría ser la masa de la sal de glicopirronio presente en una cápsula para un inhalador de polvo seco particular, o en un blíster en lámina para utilizarse en un dispositivo inhalador de polvo seco particular.

“Dosis emitida” o “ED”, tal como se usa en el presente documento, es la masa total del agente activo emitida desde el dispositivo tras su accionamiento. No incluye el material que queda dentro o sobre las superficies del dispositivo. La ED se mide recolectando la masa emitida total desde el dispositivo en un aparato denominado frecuentemente como aparato de muestreo de uniformidad de dosis (DUSA) , y se recupera mediante un ensayo químico húmedo cuantitativo validado.

“Dosis de partículas finas” o “FPD”, tal como se usa en el presente documento, es la masa total del agente activo que se emite desde el dispositivo detrás el accionamiento, que está presente en un tamaño de partícula aerodinámico más pequeño que un límite definido. Este límite se toma que es generalmente de 5 !m, si no se indica expresamente que haya un límite alternativo, tal como 1 !m o 3 !m, etc. La FPD se mide utilizando un impactador... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una formulación en polvo seco de una sal de glicopirronio para inhalación, que comprende las etapas de: (a) mezclar una sal de glicopirronio y un agente antiadherente para dar como resultado una combinación homogénea; (b) micronizar la combinación; y (c) mezclar partículas portadoras para formar una formulación en polvo seco, potenciando el procedimiento la estabilidad de la sal de glicopirronio.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente antiadherente es un estearato de metal, un azúcar cristalino o una mezcla de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el agente antiadherente es un estearato de metal.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el estearato de metal es estearato de magnesio o estearato de calcio.

5. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sal de glicopirronio se microniza con desde el 1 hasta el 20% en masa del estearato de metal.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal de glicopirronio se microniza con desde el 2 hasta el 10% en masa del estearato de metal.

7. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que las partículas portadoras se mezclan con la combinación micronizada de sal de glicopirronio y agente antiadherente en una razón de de 2000:1 a 5:1 en masa.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que las partículas portadoras se mezclan con la combinación micronizada de sal de glicopirronio y agente antiadherente en una razón de desde 200:1 hasta 20:1 en masa.

9. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que las partículas portadoras son azúcares cristalinos.

10. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la sal de glicopirronio es bromuro de glicopirronio, cloruro de glicopirronio o yoduro de glicopirronio.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la sal de glicopirronio es bromuro de glicopirronio.

12. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la combinación de sal de glicopirronio y agente antiadherente se microniza junto con uno, dos, tres o más principios activos adicionales.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el o cada principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestivas y antitusivas.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el o cada principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en agonistas de receptores adrenérgicos beta 2, agentes antimuscarínicos, esteroides, inhibidores de PDE4 y bloqueantes de canales de calcio.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el o cada principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en salmeterol, indacaterol y mometasona.