Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica.

Composición de dosis fija farmacéutica, oral, sólida, estable,

en forma de un comprimido monocapa quecomprende irbesartan, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el irbesartanestá separado físicamente del besilato de amlodipina y en donde el irbesartan en forma de gránulos recubiertos estáembebido en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina.

Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de dosis fija farmacéuticas, estables, sólidas, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden irbesartán, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, a su preparación y a su aplicación terapéutica.

Antecedentes de la invención La amlodipina es un bloqueante de los canales de calcio desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otros síntomas médicos como se describe en la patente de EE.UU. 4.572.909 y la patente de EE.UU. 4.879.303. Su nombre químico es 3-etil-5-metil- (+-) -2-[ (2-aminoetoxi) metil]-4- (2-clorofenil) -1, 4-dihidro-6-metilpiridin-3, 5dicarboxilato.

La amlodipina se comercializa como la sal de monobencenosulfonato, besilato de amlodipina con el nombre comercial Norvasc® o Istin®. Está disponible como comprimidos orales en concentraciones de 2, 5 mg, 5 mg y 10 mg. Los ingredientes inactivos en los comprimidos Norvasc® incluyen celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio.

El besilato de amlodipina es ligeramente soluble en agua y presenta una biodisponibilidad absoluta del 64-90%.

El irbesartán se describe en Bernhart et al., patente de EE.UU. No 5.270.317, incorporada en la presente memoria como referencia.

El irbesartán, es un potente antagonista de los receptores de la angiotensina II de acción prolongada que es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca. Su nombre químico es 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[ (2'- (tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5ºna.

El irbesartán se comercializa con el nombre comercial Aprovel® o Karvea®.

El irbesartán es insoluble en agua. El irbesartán presenta un perfil parabólico de solubilidad con el pH en medio acuoso con una solubilidad mínima entre pH 2, 0 y 6, 0 y solubilidad máxima en HCl 0, 1 N y tampón de fosfato de pH 7, 5.

Con frecuencia se desea combinar múltiples ingredientes activos en una sola composición farmacéutica. La inclusión de múltiples ingredientes en una sola composición generalmente reduce los costes y proporciona la conveniencia del consumo de una sola medicación más bien que múltiples medicaciones para el tratamiento de síntomas individuales.

Sin embargo, una combinación de ingredientes activos no está exenta de desventajas.

Algunas propiedades físicas de los fármacos y específicamente la estabilidad, presentan un reto en el desarrollo de formulaciones adecuadas para preparar un comprimido con niveles reducidos de impurezas totales con estabilidad a largo plazo.

El irbesartán es, por ejemplo, un material esponjoso, con densidad aparente y densidad de compactación relativamente bajas. También es un material pegajoso y abrasivo.

Estas propiedades hacen difícil formular una cantidad eficaz del fármaco en un comprimido pequeño con uniformidad de peso, dureza y otras propiedades deseables de los comprimidos. Además, el irbesartán presenta ciertas características de flujo indeseables, por ejemplo, es pegajoso y se puede adherir a superficies tales como las superficies de punzones y matrices para comprimidos, que causan problemas en la formación de comprimidos, especialmente en una prensa para comprimidos de alta velocidad.

La solubilidad acuosa muy baja del irbesartán también presenta un reto, puesto que sólo se pueden añadir cantidades limitadas de excipientes para facilitar la humectación, disgregación y por último, la liberación rápida y completa de fármacos.

La adición de un segundo ingrediente activo tal como besilato de amlodipina, que es también un material suelto que presenta un flujo deficiente y baja solubilidad acuosa, puede contribuir además a problemas tales como preparación de comprimidos o uniformidad de las unidades posológicas.

Además, la estabilidad de una composición podía estar comprometida debido a la incompatibilidad de un principio activo con un excipiente esencial o incluso entre un segundo principio activo mismo.

Con respecto a las formulaciones que contienen Besilato de amlodipina sólo, la patente internacional WO 2006/059217 describe que la amlodipina es altamente higroscópica y absorbe humedad, lo que conduce a la degradación. Una de las principales rutas de degradación es mediante un proceso oxidativo catalítico, que depende del pH. Uno de los principales productos de degradación conocido en la técnica es el 3-etil-5-metil-2-[ (2aminoetoxi) metil]-4- (2-clorofenil) -6- metilpiridin-3, 5-dicarboxilato y denominado Impureza D.

La patente internacional WO 2003/051364 describe comprimidos de Besilato de amlodipina con estabilidad mejorada del ingrediente activo y reducidos en peso que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante y el procedimiento para la preparación de dichos comprimidos.

La patente internacional WO 2008/062435 describe una forma farmacéutica sólida, estable, de besilato de amlodipina que comprende polioles y que presenta niveles reducidos de impurezas totales sobre la estabilidad y especialmente impureza D.

Con respecto a las formulaciones que contienen Irbesartán, la patente europea EP747050 de Sanofi describe una composición farmacéutica en comprimidos que comprenden Irbesartán sólo o junto con un compuesto diurético tal como Hidroclorotiazida (HCTZ) preparada por un procedimiento que comprende mezclar una composición extragranular con gránulos que comprenden o irbesartán sólo o los dos principios activos en presencia de lactosa y un antiadherente tal como dióxido de silicio. No se produce ningún problema de estabilidad.

La patente internacional WO 2005/070762 de Sepracor describe formulación oral en cápsulas, que comprende la combinación de S-amlodipina e Irbesartán obtenida por simple mezcla de aproximadamente 25% en peso de los dos principios activos juntos en presencia de almidón de maíz y aproximadamente 65% en peso de lactosa. No se produce ningún problema de estabilidad.

El documento WO2008/044862 describe un comprimido multicapa combinado que contiene gránulos de maleato de amlodipina de liberación inmediata-retardada y gránulos de capa de irbesartan de liberación inmediata para permitir a los dos fármacos liberarse cronoterapeuticamente, mejorando de esa forma la actividad terapéutica al mismo tiempo que se reducen los efectos secundarios. Sin embargo, tal combinación no es estable y con el tiempo aparece un alto nivel de impureza D.

Así, no hay forma farmacéutica sólida, estable, conocida, que comprenda la combinación específica de Irbesartán y Besilato de amlodipina.

Además de la estabilidad, cuando se formula una combinación de dosis fija, sólida, el objetivo es proporcionar una forma farmacéutica de combinación conveniente para el paciente de ingredientes activos, que sea bioequivalente con la correspondiente combinación exenta de los mismos ingredientes activos.

Como se usa en la presente memoria, "combinación de dosis fija o FDC (por sus siglas en inglés) " se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos presentados en una sola unidad posológica tal como un comprimido o forma farmacéutica oral.

Como se usa además en la presente memoria, "combinación exenta" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos dosificados simultáneamente pero como dos unidades posológicas.

Como resultado de estas complejas propiedades biofarmacéuticas, el desarrollo de una forma farmacéutica de combinación fija de irbesartán y besilato de amlodipina que sea bioequivalente con una combinación exenta de los mismos está siendo un reto.

De acuerdo con esto, sería deseable una formulación de dosificación sólida de combinación fija de Irbesartán y besilato de amlodipina que sea estable y bioequivalente con la correspondiente combinación exenta .

Otro reto al que se hace frente es la homogeneidad de la Amlodipina en una mezcla lubricada ya que el contenido en Amlodipina en el peso total del comprimido debería ser muy bajo comparado con la alta cantidad de irbesartán.

El objeto de la presente invención es atenuar al menos parcialmente las desventajas ya mencionadas.

Sumario de la invención Este objeto se consigue con una composición de dosis fija, farmacéutica, oral, sólida, estable, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende irbesartán, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el irbesartán está... [Seguir leyendo]

1. Composición de dosis fija farmacéutica, oral, sólida, estable, en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el irbesartan está separado físicamente del besilato de amlodipina y en donde el irbesartan en forma de gránulos recubiertos está embebido en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde el comprimido está recubierto de película.

3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el irbesartán representa entre 20% y 70% en peso de la composición total.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el besilato de amlodipina representa entre 1% y 20% en peso de la composición total.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, disgregante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismos.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha composición sólida está exenta de lactosa.

7. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de Irbesartán está comprendida entre 150 mg y 300 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 300 mg o 150 mg.

8. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad de besilato de amlodipina está comprendido entre 5 mg y 10 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 7 mg o 14 mg.

9. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de un comprimido, en la que el peso total del comprimido está entre 400 mg y 600 mg, preferiblemente 500 mg.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene menos del 1, 50% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina y menos de 0, 50% (p/p) de impurezas totales para Irbesartán después de 6 meses a 40°C/75% de HR.

11. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica estable, oral en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan y besilato de amlodipina, en donde el proceso comprende las etapas de:

i. granular irbesartán y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, con disolución acuosa que contiene un aglutinante, para formar gránulos,

ii. secar los gránulos;

iii. mezclar por separado besilato de amlodipina con excipientes farmacéuticamente aceptables,

iv. mezclar los gránulos de irbesartán de la etapa ii con la mezcla de besilato de amlodipina de la etapa iii) ;

v. lubricar la mezcla de la etapa iv) ; opcionalmente después de una etapa de prelubricación y

vi. comprimir la mezcla en comprimidos.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el grupo de excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la etapa I y iii) del proceso está exento de lactosa.

13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde la etapa de prelubricación comprende el mezclamiento de la mezcla de la etapa (iv) durante 10 a 25 min, preferiblemente 20 min antes de realizar la etapa de lubricación.

14. Uso de Irbesartán y besilato de amlodipina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, en donde dicho medicamento está en la composición de dosis fija, sólida, estable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

15. Uso según la reivindicación 14, como tratamiento de segunda línea para pacientes hipertensos no controlados suficientemente usando amlodipina como monoterapia de Bloqueantes de los Canales de Calcio (CCB) o irbesartán como antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARB) .