Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos.

Uso de un inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos n.

os (1),(2), (9), (11), (21), (27), (44), (52), (53), (56) y (57) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos enla fabricación de un medicamento para el tratamiento regenerativo de osteoartrosis, condrodistrofia,discopatía degenerativa y/o lesión de menisco:**Fórmula**

Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para el tratamiento regenerativo de enfermedad de los cartílagos, específicamente, a una composición farmacéutica para el tratamiento regenerativo de las enfermedades de los cartílagos que incluyen osteoartrosis (artropatía degenerativa) , condrodistrofia, discopatía degenerativa o lesión de menisco.

Técnica anterior

El cartílago es considerablemente elástico y desempeña un papel en la construcción del esqueleto junto con el hueso y en la protección de órganos internos. El tejido cartilaginoso consiste en condrocitos y matriz de cartílago que rodea a los mismos.

El cartílago está formado por condroblastos originados en el mesénquima cuyas células producen una matriz en la circunferencia en los procesos de división y crecimiento celular. La matriz de cartílago consiste en una matriz amoría y componentes fibrosos, y se clasifica en los siguientes grupos según la razón de componentes: (1) cartílago hialino (cartílago articular, cartílago costal, cartílago tiroides, etc.) ; (2) fibrocartílago (discos intervertebrales, sínfisis púbica, etc.) ; y (3) cartílago elástico (faringe, epiglotis, cartílago del conducto auditivo, cartílago auricular, etc.) IGAKU-DAIJITEN, 18ª edición, publicado por Nanzando, pág. 1542. El documento “Journal of Bone and Joint surger y ” vol. 75 (2) , 532-553, 1993 describe el papel de los osteoblastos en la regeneración de cartílago.

Los componentes principales de la matriz de cartílago son proteoglicano y colágeno (tipo II, tipo IX y similares) . Se sabe que el proteoglicano participa en la naturaleza de imbibición (hinchazón) peculiar del tejido cartilaginoso, y el colágeno en la rigidez del cartílago frente a la fuerza de tensión y de cizalladura.

En el proteoglicano de la matriz de cartílago, se considera que glucosaminoglicanos tales como sulfato de condroitina, sulfato de queratano se conectan con una proteína de núcleo con un peso molecular de aproximadamente 220.000 para formar macromoléculas, en las que los glucosaminoglicanos hidratan a muchas moléculas de agua, lo que contribuye a la naturaleza de imbibición del cartílago. The Bone, vol. 4, pág. 8 (1994) .

El cartílago articular tiene una capa de calcificación en la región de transmigración con tejido óseo, y, tras completarse el crecimiento, se suministran nutrientes a condrocitos a partir del líquido sinovial y apenas se suministran directamente a partir de la sangre. Además, el cartílago articular está formado a partir de cartílago hialino con un alto grado de diferenciación celular, y por tanto es un órgano sensible con una capacidad regenerativa extremadamente baja.

La superficie del cartílago articular está cubierta por líquido sinovial altamente viscoso, y gracias a un mecanismo de lubricación de lubricante que comprende como componente principal un complejo de ácido hialurónico-proteína, se mantiene la cinemática de articulación suave. Sin embargo, se considera que hay una denominada duración en el cartílago articular, y la alteración de las articulaciones con el envejecimiento es un fenómeno fisiológico inevitable.

Los ejemplos de enfermedades conocidas provocadas por trastorno del cartílago incluyen osteoartrosis, condrodistrofia, discopatía degenerativa o lesión de menisco.

Entre ellas, la osteoartrosis es una enfermedad en la que se produce un cambio proliferativo del hueso y del cartílago articular basándose en un cambio regresivo del tejido que constituye una articulación, principalmente, cartílago articular, conduciendo finalmente a un cambio morfológico notable de la articulación, enfermedad que ha aumentado notablemente con el envejecimiento de la población. En particular, la artropatía de la articulación de la rodilla puede evitar que los pacientes mantengan la posición en pie o que anden normalmente a medida que progresa la patología, y conduce a una disminución significativa de su ADL (capacidad de la vida diaria) lo que posiblemente da como resultado un estado confinado en cama.

El tratamiento de osteoartrosis puede clasificarse principalmente en tratamiento conservativo y terapia quirúrgica. El tratamiento conservativo se lleva a cabo mediante los siguientes métodos, por ejemplo, (1) administración de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos; (2) termoterapia; (3) control del peso; (4) terapia con dispositivos ortopédicos; (5) infusión intraarticular de analgésicos antiinflamatorios esteroideos; (6) infusión intraarticular de formulación de hialuronato. En casos en los que el tratamiento conservativo no es eficaz, o la enfermedad está en una fase progresada o terminal, se realiza terapia quirúrgica mediante (a) cirugía de irrigación artroscópica; (b) osteotomía tibial alta o (c) artroplastia artificial, y similares. Senility and Disorder, vol. 10, 2ª edición, págs. 61-69, (1997) y 6ª edición, págs. 66-77 (1997) .

Hay diversos compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4, que pueden suprimir la liberación de mediador inflamatorio inhibiendo la actividad de PDE4. J. Mol. Cell. Cardiol., 12 (Sup. II) , S61 (1989) .

Se describe que un compuesto que tiene actividad inhibidora de PDE4 suprime la producción de TNF-! que es una

citocina liberada a partir de fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimulantes, y es útil en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias provocadas por TNF-!. Documentos JP 2000-503678A, JP 2000-502724A, JP 2000-510105A, JP 2000-514804A, 2000-502350A, JP 2000-501741A y similares.

Sin embargo, no se ha sabido que el inhibidor de PDE4 sea eficaz para el tratamiento reparativo de enfermedades de los cartílagos tal como se expone en las presentes reivindicaciones.

Descripción de la invención Tal como se mencionó anteriormente, se sabe que el cartílago tiene una capacidad regenerativa extremadamente baja, y se consideraba que, una vez dañado, la regeneración del mismo es casi imposible. La farmacoterapia convencional sólo era un tratamiento conservativo que limita la progresión del trastorno. Por consiguiente, desde hace mucho tiempo se ha requerido el desarrollo de farmacoterapia y/o agentes farmacéuticos que permitan realizar un tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos.

Los presentes inventores han encontrado en primer lugar que los condrocitos producen PDE4 y después que compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4 muestran actividad sobre enfermedades de los cartílagos. Los inventores han estudiado intensamente y han encontrado que dichos inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos, y han establecido la presente invención.

La presente invención proporciona una composición para el tratamiento regenerativo de enfermedad de los cartílagos, que comprende un inhibidor de PDE4 según las reivindicaciones como principio activo. En particular, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para administrarse localmente al sitio de la enfermedad de los cartílagos, específicamente, una composición para el tratamiento regenerativo de enfermedad de los cartílagos en forma de preparación de microesferas.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra la actividad de hidrólisis de cAMP en cada fracción obtenida mediante fraccionamiento de extracto de condrocitos articulares de conejo mediante cromatografía en columna de Mono Q Sepharose, en presencia de compuesto (44) (○) y ausencia de compuesto (44) (●) .

La figura 2 es una copia de una microfotografía que muestra los resultados de observación con microscopio de la regeneración de cartílago articular de conejo anciano en presencia de microesferas que contienen compuesto (1) o libres de compuesto (1) .

La figura 3 es una gráfica que muestra la actividad de hidrólisis de cAMP o cGMP en cada fracción obtenida mediante fraccionamiento de extracto de condrocitos articulares humanos mediante cromatografía en columna de Mono Q Sepharose.

La figura 4 es una gráfica que muestra la actividad inhibidora (CI50) de inhibidor de PDE4 frente a las fracciones 2830 que mostraron una potente actividad de hidrólisis de cAMP tal como se demuestra en la figura 3.

La figura 5 es una gráfica que muestra las características de elución de fármaco in vitro de microesferas obtenidas en los ejemplos 1, 2 y 3.

La figura 6 es una gráfica que muestra el transcurso en el tiempo de la concentración en plasma del compuesto (1) administrado a una rata por vía intravenosa. Se muestran datos... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos n.os (1) , (2) , (9) , (11) , (21) , (27) , (44) , (52) , (53) , (56) y (57) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento regenerativo de osteoartrosis, condrodistrofia, discopatía degenerativa y/o lesión de menisco:

Compuesto (2)

Compuesto (9)

Compuesto (11)

Compuesto (21) Compuesto (27)

Compuesto (44)

Compuesto (52)

Compuesto (56)

Compuesto (53)

Compuesto (57)

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos n.os (1) , (2) , (52) , (53) , (56) y (57) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

Compuesto (2)

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos n.os (1) y (2) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

Compuesto (1) Compuesto (2)

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de PDE4 es el compuesto n.º (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Compuesto (1)

5. Uso según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de PDE4 es el compuesto n.º (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Compuesto (2)

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento se prepara para liberar el inhibidor de PDE4 gradualmente en la región afectada.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento comprende además un polímero biocompatible y biodegradable.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento es para el tratamiento 10 regenerativo de osteoartrosis.

9. Uso según la reivindicación 7, en el que el polímero biocompatible y biodegradable es insoluble en agua.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el medicamento está en forma de una preparación de microesferas.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el tamaño de partícula de la microesfera es de 0, 1 -150 ∀m.

12. Uso según la reivindicación 10 u 11, en el que el contenido de inhibidor de PDE4 en dicha microesfera es 15 del 0, 0001 -80% en peso.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el polímero biocompatible y biodegradable insoluble en agua es un poliéster de hidroxiácido graso.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que el polímero biocompatible y biodegradable insoluble en agua es

uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli (ácido láctico) , copolímero de ácido 20 láctico-ácido glicólico y copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico.

15. Uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que el polímero biocompatible y biodegradable insoluble en agua tiene un peso molecular promedio de 2000-800000.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que el medicamento es una preparación de

microesferas inyectable preparada dispersando microesferas a una concentración de 0, 0001 -1000 mg/ml 25 en una disolución acuosa que contiene un dispersante.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que el medicamento comprende un dispersante a una concentración del 0, 01-2% en peso.

18. Uso según la reivindicación 16 ó 17, en el que el dispersante es uno o más seleccionados del grupo que

consiste en éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, aceite de ricino de polietileno, 30 carboximetilcelulosa sódica, alginato de sodio, dextrano e hialuronato de sodio.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en el que el medicamento es una preparación inyectable, que puede obtenerse suspendiendo microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1015 en una disolución acuosa que contiene un inhibidor de la agregación, y liofilizando la suspensión resultante.

20. Inhibidor de PDE4 que tiene la siguiente estructura química o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento regenerativo de osteoartrosis, condrodistrofia, discopatía degenerativa y/o lesión de menisco:

Compuesto (1)

21. Inhibidor de PDE4 que tiene la siguiente estructura química o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento regenerativo de osteoartrosis, condrodistrofia, discopatía degenerativa y/o lesión de menisco:

Compuesto (2)