COMPOSICIÓN DE MELATONINA O SUS DERIVADOS CON COENZIMA Q10 Y SU USO CONTRA EL ENVEJECIMIENTO DE LA PIEL.

Composición de melatonina o sus derivados con coenzima Q10 y su uso contra el envejecimiento de la piel.

La presente invención se refiere a una composición que comprende melatonina, metabolito o derivado de la misma y coenzima Q10 y su uso para la elaboración de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de la piel, ya que esta composición potencia la entrada de ambas moléculas en la mitocondria y facilita una absorción transdérmica, pudiendo alcanzar tanto la melatonina como la CoQ10 todos los estratos de la piel.

Composición de melatonina o sus derivados con coenzima Q10 y su uso contra el envejecimiento de la piel

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende melatonina, un derivado o un metabolito de la misma, y coenzima Q10 para combatir el envejecimiento de la piel. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la industria farmacéutica y cosmética.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El aumento en la producción de radicales libres produce un aumento de la rigidez de las membranas celulares y tejido conectivo debido a enlaces cruzados. Esto lleva a una disminución del aporte de sangre a los órganos y tejidos, con la consiguiente disminución de la perfusión tisular. Los radicales libres van dañando inexorablemente a la célula y la función mitocondrial va disminuyendo lentamente, no sólo debido a los radicales de oxígeno (ROS) que se generan dentro de la propia organela, sino también de los que recibe del citosol. Como consecuencia, la cadena de transporte electrónico (CTE) y la fosforilación oxidativa se hacen ineficientes, disminuyendo la producción de ATP. Este déficit energético disminuye la capacidad de defensa mitocondrial, la cual se hace más vulnerable al ataque de los ROS, disminuyendo todavía más su eficiencia. Así se cierra un círculo vicioso que termina en la apoptosis celular.

Por otro lado, las radiaciones ionizantes, como la ultravioleta (RUV) , son ejemplos claros de inductores de ROS, responsables del daño oxidativo y lesión inmune de los tejidos periféricos como la piel.

La melatonina es una neurohormona que se sintetiza y metaboliza en la propia piel, donde juega un papel muy importante. Algunas de sus funciones están relacionadas con las propiedades antioxidantes de la melatonina, e incluyen protección frente a los rayos UV y rayos X, así como a otros agentes oxidantes que inducen daño oxidativo en la piel, incluyendo intervenciones quirúrgicas y quemaduras (Izykowska I et al, In Vivo 2009, 23:739-745) . Especialmente, la melatonina es un fuerte protector frente a las radiaciones UV, fundamentalmente frente a los UVB que son el componente más nocivo de las radiaciones UV. Tanto la exposición a UV-B como UV-A induce el metabolismo de la melatonina con el consiguiente incremento de la 2-hidroximelatonina y del N1-acetil-N2-formil-5metoxiquinurenamina (AFMK) . Además, la melatonina también activa la cascada antioxidante en la piel reduciendo los radicales libres. Estos datos sugieren que la melatonina puede controlar el estado redox a través de sus funciones antioxidantes.

La coenzima Q10 (CoQ10; ubiquinona) es una molécula fundamental para la función mitocondrial. Actúa como transportador de electrones en la cadena de transporte electrónico. La forma reducida de la CoQ10 o ubiquinol, es uno de los más potentes antioxidantes lipofílicos de las membranas celulares (Bentinger M et al, Mitochondrion 2007, 7, S41-S50) . Además, la CoQ10 es necesaria para la síntesis de la pirimidina y puede modular la apoptosis y las proteínas desacoplantes mitocondriales.

La CoQ10 aumenta la función mitocondrial y, por tanto, es útil en patologías mitocondriales y en las que cursan con daño mitocondrial como las enfermedades neurodegenerativas (Parkinson y Alzheimer) , así como en el envejecimiento celular.

Las células de la piel dependen de la actividad mitocondrial para producir suficiente energía para la proliferación celular, replicación del ADN mitocondrial, síntesis de proteínas y otras actividades celulares para reparar los daños producidos por el medio ambiente. La función mitocondrial y la producción de ATP en los fibroblastos se reducen con la exposición a radiaciones UV (Berneburg M et al, J Invest Dermatol 2005, 125:213-220) . En otros estudios se ha demostrado que los niveles de CoQ10 disminuyen en la piel con la edad. Por tanto, la aplicación tópica de Co10 podría tener efectos muy beneficiosos para la piel.

Se ha evaluado en numerosos trabajos la eficacia de la administración de CoQ10 para normalizar la función mitocondrial (López LC et al, Plos One 2012, doi:10.1371/journal.pone.0011897) , sin embargo la CoQ10 es una molécula muy lipofílica que se acumula en la membrana y entra en cantidades muy pequeñas en la mitocondria. Por tanto, la CoQ10 exógena se distribuye principalmente en los lisosomas, retículo endoplásmico y membrana plasmática y, tan sólo, una pequeña cantidad entra en la mitocondria. Además, la mayoría de la CoQ10 que entra en la mitocondria es atrapada por la membrana externa mitocondrial, no estando disponible para la cadena respiratoria que está localizada en la membrana interna mitocondrial. La administración de CoQ10 no incrementa los niveles de ATP en pacientes con déficit de CoQ10 después de una semana de tratamiento.

Se ha reivindicado en diversas patentes composiciones para el tratamiento del envejecimiento de la piel, que comprenden la mezcla de varias sustancias, y entre ellas pueden encontrarse tanto la melatonina como la coenzima Q10.

La solicitud de patente US 2005/0025756 A1 describe la combinación del CoQ10 y otras sustancias químicas en una composición química que produce un incremento del transporte al interior celular de la coenzima Q10, que hace posible superar sus problemas de solubilidad, pudiendo ser absorbida más rápidamente por la célula y la mitocondria.

En consecuencia, existe la necesidad de una herramienta que facilite la entrada de la CoQ10 en la mitocondria y que potencien la entrada de la melatonina en la mitocondria y, de esta forma, revertir el daño mitocondrial producido durante en envejecimiento celular así como en muchas patologías que cursan con daño mitocondrial.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la presente invención se describe una composición que comprende melatonina o un derivado de la misma, preferiblemente a una concentración del 1, 0 al 5, 0% p/v, y CoQ10, preferiblemente a una concentración del 0, 2 al 1, 5% p/v, para la elaboración de una composición farmacéutica o cosmética para potenciar la entrada de dichas moléculas en la mitocondria y, por tanto, su uso para el tratamiento y/o prevención del envejecimiento de la piel.

En los ejemplos de la siguiente invención se muestran los resultados in vivo de los niveles de estas moléculas en el citosol y en las mitocondrias de las células de la piel, así como los niveles plasmáticos alcanzados tras la aplicación de la crema en la piel. La composición de la invención es útil para potenciar la entrada de la CoQ10 y de la melatonina en la mitocondria, y para favorecer la absorción transdérmica garantizando que la melatonina y CoQ10 alcanzan todas las capas de la piel, epidermis y dermis. En la presente invención se demuestra que la combinación de CoQ10 y melatonina incrementa la entrada de ambas moléculas en la célula y, principalmente, en la mitocondria, permitiendo al mismo tiempo una absorción transdérmica, lo cual no ocurre cuando se aplican las cremas con los compuestos individuales.

De estos datos anteriores se desprende la utilidad de la combinación de melatonina, o sus derivados, y de CoQ10 en la aplicación tópica en la piel con efecto protector celular frente al estrés oxidativo. La aplicación tópica de melatonina + CoQ10 impide el deterioro de la función celular como consecuencia del daño mitocondrial causado por el estrés oxidativo.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición (a partir de ahora composición de la invención) que comprende:

a. Coenzima Q10 (CoQ10) , y

b. al menos un compuesto de fórmula general (I) ,

R2

N

H

N

R1 R3

O O

(I)

donde: n es un número entero entre 1 y 4; preferiblemente de 1, 2 o 3. R1 es un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado, un grupo –C (=O) O-Ra o un grupo –C (=O) -N (H) -Ra, en donde

Ra es un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado; y R3 es un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado. Se entiende por “melatonina, metabolito o derivado de la misma” cualquier compuesto cosmética o

farmacéuticamente aceptable comprendido dentro de la fórmula general (I) , así como sus sales, solvatos o profármacos, y que sea útil para la elaboración de una composición cosmética o farmacéutica con CoQ10 para potenciar la entrada de esta molécula en la mitocondria y facilitar la absorción transdérmica. Por tanto, cuando nos referimos a los compuestos de fórmula general (I) también nos referimos a sus sales, solvatos o profármacos. De este modo, los compuestos de fórmula general (I) , descritos anteriormente,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

a. Coenzima Q10, y

b. al menos un compuesto de fórmula general (I) ,

(I) donde: n es un número entero entre 1 y 4; R1 es un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado;

R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado, un grupo –C (=O) O-Ra o un grupo –C (=O) -N (H) -Ra, en donde Ra es un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado; y R3 es un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado.

2. La composición según la reivindicación anterior, donde n es 1.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 es metilo.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es hidrógeno.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es hidrógeno o metilo.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (I) es melatonina o N-acetilserotonina.

7. La composición según la reivindicación 6, donde el compuesto es melatonina.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula general (I) está en una concentración del 1 al 5% p/v con respecto a la composición final.

9. La composición según la reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula general (I) está en una concentración, del 1, 5 al 3% p/v con respecto a la composición final

10. La composición según la reivindicación 9, donde el compuesto de fórmula general (I) está en una concentración 25 del 2% p/v respecto a la composición final.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la Coenzima Q10 está en una concentración del 0, 2 al 1, 5% p/v con respecto a la composición final.

12. La composición según la reivindicación 11, donde la Coenzima Q10 está en una concentración del 0, 3 al 1, 0% p/v respecto a la composición final.

13. La composición según la reivindicación 12, donde la Coenzima Q10 está en una concentración del 0, 5% p/v respecto a la composición final.

14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde además comprende al menos un antioxidante.

15. La composición según la reivindicación 14, donde el antioxidante es seleccionado de la lista que comprende tocoferol, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ácido tartárico, butilhidroxianisol, ácido cítrico, vitamina A y vitamina E.

16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, donde el antioxidante está en una concentración del 0, 25 al 0, 75% p/v respecto a la composición final.

17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde además comprende al menos un conservante.

18. La composición según la reivindicación anterior, donde el conservante se selecciona de la lista que comprende ácido benzóico, benzoato sódico, ácido ascórbico, sorbato potásico, metilparabeno, etilparabeno o butilparabeno.

19. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un agente gelificante.

20. La composición según la reivindicación 19, donde el agente gelificante se selecciona de la lista que comprende un copolímero de polietileno y polipropileno, celulosa y goma guar.

21. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable.

22. La composición según la reivindicación 21, donde el vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable se selecciona de la lista que comprende lisosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, milipartículas, micropartículas y nanopartículas.

23. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un excipiente o adyuvante farmacéutica o cosméticamente aceptable.

24. La composición según la reivindicación 23, donde el excipiente o adyuvante farmacéutica o cosméticamente aceptable se selecciona de la lista que comprende fosfato de calcio dibásico, almidones, azúcares, celulosas, esencias de canela, de limón, de naranja, de mandarina y de vainilla.

25. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos otros aditivos como emulsionantes, emolientes y agentes antiespumantes.

26. La composición según la reivindicación 25, donde los aditivos puede estar en una concentración del 2, 5 al 7% p/v respecto a la composición final.

27. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, donde el emulsionante que se selecciona de la lista que comprende Montanov 68, glicerol, glutamato sódico lauroil, glutamato sódico cocoil, ácido de jojoba PEG-26, alcohol de jojoba PEG-26, glicéridos de aguacate PEG-11, glicéridos de almendras PEG-30, caprílico y trietilhexanoin.

28. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, donde el agente antiespumante se selecciona de la lista que comprende dimeticona, dimeticonol, fenetil disiloxano, tetrametilo decinediol, fenil trimeticona, polisilicona 7, alcohol isopropilo, alcohol hexilo, alcohol propilo, hexametil-disiloxano, bisfenil hexameticona y trimetil-siloxi silicato.

29. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, donde el emoliente se selecciona de la lista que comprende perhidroescualeno, lalonina, vaselina, aceite rosa mosqueta, aceite de borraja, aceite de almendras dulces, aceite de semillas de durazno, aceite de oliva, cera de abejas, ceras parafinadas, alcohol esteárico y alcohol cetílico.

30. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un agente antimicrobiano.

31. La composición según la reivindicación 30, donde el agente antimicrobiano se selecciona de la lista que comprende 2-fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, cloruro de benzalconio y imidazolidinil-urea.

32. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31, donde el agente antimicrobiano está en una concentración del 0, 4 al 1, 0% p/v respecto a la composición final.

33. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos de un agente que actúa como filtro de rayos UV-B y UV-A.

34. El uso de la composición descrita según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento o una composición cosmética.

35. El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde dicha composición está en forma adecuada para su administración tópica.

36. El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde dicha composición se presenta en forma de crema, emulsión, loción, gel o aerosol.

37. El uso de la composición según la reivindicación 36, donde dicha composición se presenta como una emulsión del tipo O/W.

38. El uso de la composición descrita según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la elaboración de un 10 medicamento para el tratamiento y/o prevención del envejecimiento celular.

39. El uso de la composición según la reivindicación 38, donde el envejecimiento celular es debido a la exposición al sol en la piel.

40. Un procedimiento cosmético para el anti-envejecimiento de la piel, caracterizado porque consiste en la aplicación tópica de una cantidad efectiva de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

41. El procedimiento cosmético de la reivindicación 40, donde el envejecimiento de la piel es producido por la exposición de la piel a los rayos solares.

42. Protector solar que comprende una composición descrita según la reivindicación 33.

FIG.1

FIG.2

Control CoQ Mel Mel+CoQ

nmol/mg proteína 1375 1250 1125 1000

###

***

875 750 625 500 375 250 125 0

Control CoQ

Mel

++

###

***

Mel+CoQ

FIG.3

Control CoQ Mel Mel+CoQ

Melatonina citosol

FIG.4

Control CoQ Mel Mel+CoQ

Melatonina mitocondria

FIG.5

Control CoQ Mel Mel+CoQ

Melatonina plasma

FIG.6

Control CoQ Mel Mel+CoQ