Complejo obtenido a partir de mezclas de ácido hialurónico o una sal del mismo y sulfato de condroitina.

Complejo obtenible mediante:

a) mezclar ácido hialurónico o una sal del mismo con sulfato de condroitina o una sal del mismo,

b) formar una disolución acuosa de dicha mezcla, y

c) atomizar la disolución acuosa resultante,

en el que el ácido hialurónico o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio superior a 1.000.000Dalton, y el sulfato de condroitina o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio de desde 5.000hasta 50.000 Dalton

Complejo obtenido a partir de mezclas de ácido hialurónico o una sal del mismo y sulfato de condroitina Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un complejo obtenible mezclando ácido hialurónico o una sal del mismo y sulfato de condroitina o una sal del mismo, y formando una disolución acuosa de dicha mezcla, la cual se somete a un proceso de secado adicional. La invención también se refiere a diversas composiciones y formulaciones que comprenden el complejo de la invención, al procedimiento para obtener el complejo de la invención y a usos del mismo.

Antecedentes de la invención El ácido hialurónico y el sulfato de condroitina desempeñan un papel importante en el organismo biológico, especialmente como componente principal de la matriz intercelular y soporte mecánico para muchas clases de células, tales como las de la piel, tendones, músculos y cartílago. El ácido hialurónico y el sulfato de condroitina también desempeñan otros papeles importantes en procesos biológicos, tales como la hidratación, lubricación y carga mecánica de los tejidos.

Materiales en gel solubles en agua que comprenden ácido hialurónico o sales del mismo son conocidos y se usan ampliamente en el sector de la atención sanitaria, por ejemplo en oftalmología y en el tratamiento de osteoartritis, así como en la industria farmacéutica y cosmética.

Asimismo, también son conocidas composiciones de sulfato de condroitina/hialuronato como agentes viscosos o viscoelásticos para su uso en cirujía oftalmológica. Debido a sus características físicas particulares, determinados agentes viscoelásticos se adecuan mejor a ciertos aspectos particulares de la intervención quirúrgica. Por ejemplo, en la cirugía de cataratas, se usa comúnmente la combinación de sulfato de condroitina e hialuronato de sodio de peso molecular relativamente bajo. Sin embargo, los agentes de alto peso molecular tienden a ser sumamente cohesivos y, en general, las disoluciones muy viscosas que contienen agentes de pesos moleculares relativamente altos, incluyendo hialuronato de sodio de alto peso molecular, son más eficaces en el mantenimiento del espacio intraocular que disoluciones menos viscosas que contienen agentes de peso molecular relativamente menor.

Viscoat (Alcon Laboratories, Inc.) es una disolución viscoelástica que contiene aproximadamente un 3% de hialuronato de sodio y un 4% de sulfato de condroitina en un tampón fisiológico con una viscosidad de 40.000 ±

20.000 cps (a una velocidad de cizalla de 2 s-1 y 25ºC) , en la que el hialuronato de sodio usado tiene un peso molecular de 500.000 Dalton.

El documento US 2011/0015151 da a conocer composiciones viscoelásticas acuosas para su uso en intervenciones quirúrgicas oftalmológicas, que comprenden una combinación de ácido hialurónico y sulfato de condroitina, en las que el ácido hialurónico tiene un peso molecular de 1.500.000 a 1.900.000 Dalton y está presente a una concentración del 1, 7% p/v. El sulfato de condroitina o sal del mismo oftálmicamente aceptable usado tiene un peso molecular de 20.000 a 100.000 Dalton y está presente a una concentración del 4% p/v.

También se han usado composiciones viscoelásticas en otro tipo de intervenciones quirúrgicas. El documento US

6.632.423 describe un agente viscoelástico caracterizado por una viscosidad de al menos 30 Pa·s, que comprende hialuronato de sodio y sulfato de condroitina, que se usa como material de relleno en la cirugía del oído medio. El hialuronato de sodio tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2, 2 millones de Dalton y está presente a una concentración de aproximadamente el 1, 6% en peso. El sulfato de condroitina usado tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 50.000 Dalton y está presente a una concentración aproximada del 4% en peso.

Mezclas menos viscosas de sulfato de condroitina/hialuronato son adecuadas también para otros usos, tales como el tratamiento de la osteoartritis, en las que el peso molecular de hialuronato de sodio es habitualmente inferior a 1.000.000 Dalton. El tratamiento de la osteoartritis convencional implica la aplicación intraarticular de hialuronato o mezclas de sulfato de condroitina/hialuronato. Sin embargo, el efecto de este tratamiento con hialuronato convencional es habitualmente temporal debido a que el hialuronato permanece dentro de la cámara articular durante un tiempo corto antes de que se absorba y/o se metabolice.

El documento WO 03/041724 revela la aplicación intraarticular de una mezcla de hialuronato de sodio 30 mg/ml y sulfato sódico de condroitina 40 mg/ml para el tratamiento de lesiones osteocondrales del inductor de condrogénesis de la rodilla, y así regenerar el cartílago destruido por la osteoartritis. En este documento el hialuronato de sodio tiene un peso molecular de 500.000 a 1.000.000 Dalton, y la composición dada tiene una viscosidad de 20.000 a 60.000 mPa·s (cps) .

El documento WO 2009/138843 da a conocer una composición oral de glicosaminoglicano que comprende (a) entre 80 mg y 200 mg de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y con un peso molecular

promedio no inferior a 10.000 Dalton; y (b) entre 150 mg y 500 mg de sulfato de condroitina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un peso molecular promedio de desde 5.000 hasta 50.000 Dalton; en una mezcla con un portador farmacéutico.

Además, el documento EP0136782 da a conocer una composición acuosa que contiene sulfato de condroitina e hialuronato de sodio para su uso como material terapéutico activo. La disolución de sulfato de condroitina/hialuronato de sodio se prepara en un tampón que contiene 5, 3 g de sulfato de condroitina y 4, 2 g de hialuronato de sodio en 100 ml de agua, y tiene una viscosidad a 25ºC de 71.500 mPa·s.

De manera interesante, cuando sulfato de condroitina se añade a hialuronato de sodio en disolución acuosa la viscosidad de la mezcla aumenta drásticamente (Nishimura et al., Biochimica et Biothphysica Acta 1380, 1-9 (1998) ) . Este aumento en la viscosidad parece deberse principalmente al aumento en el peso molecular más que al aumento de la concentración de soluto.

El sulfato de condroitina tiene propiedades biológicas interesantes para el tratamiento de articulaciones y huesos. La administración de sulfato de condroitina exógeno puede potenciar la producción de componentes de la MEC recién sintetizados, de ácido hialurónico endógeno y de proteoglicanos (J. Y. Reginster et al., Drugs aging 24 (7) , 573-580, (2007) ) . También podría suprimir la producción y actividad de mediadores proinflamatorios y proteasas, y existen pruebas que muestran que el sulfato de condroitina impide la degradación de cartílago y puede promover su regeneración (J. Y. Reginster et al., Mini Rev. Med. 7 (10) , 1051-1061 (2007) y Wildi et al., Ann. Rheum. Dis. 70 (6) , 982-989 (2011) ) .

El líquido sinovial se compone principalmente de hialuronato de sodio de alto peso molecular, siendo la concentración de hialuronato de sodio en el líquido de una articulación sinovial humana normal de aproximadamente 3 mg/ml. En pacientes con osteoartritis, la concentración y el peso molecular del hialuronato de sodio en el líquido sinovial disminuyen, dando como resultado una reducción de la capacidad de los fluidos para proteger el cartílago. Adicionalmente, las formulaciones de ácido hialurónico de alto peso molecular estimulan la síntesis de ácido hialurónico en mayor medida que las formulaciones de menor peso molecular (MM. Smith et al., Rheumatol. Int. 7 (3) , 113-22 (1987) ) , reducen la producción y actividad de mediadores proinflamatorios y metaloproteinasas de la matriz y mantienen las articulaciones en buen estado (H. Matsuno, et al., Inflamm. Res. 48, 154-159 (1999) , M. Goto et al., Clin. Exp. Rheumatol 19, 377-383 (2001) y L. Morelans et al., Arthritis Res. Ther. 5, 54-67 (2003) ) .

Por tanto, es de esperar que mezclas o formulaciones más concentradas que comprendan hialuronatos de sodio de altos pesos moleculares sean más eficaces pero también sumamente viscosas y, por consiguiente, inadecuadas para algunas vías de administración o aplicaciones tales como la inyección intraarticular. Por ejemplo, las formulaciones actuales para el tratamiento de osteoartritis se administran generalmente de 2 a 6 dosis a lo largo de 1 a 3 meses y a intervalos de 7-20 días con el fin de alcanzar un efecto terapéutico aceptable. El principal efecto adverso conocido de este tratamiento es dolor en el sitio de la inyección, provocado principalmente por la alta viscosidad de las formulaciones inyectadas. Este problema limita inevitablemente el peso molecular del ácido hialurónico usado y/o la cantidad de ácido hialurónico... [Seguir leyendo]

1. Complejo obtenible mediante:

a) mezclar ácido hialurónico o una sal del mismo con sulfato de condroitina o una sal del mismo, b) formar una disolución acuosa de dicha mezcla, y c) atomizar la disolución acuosa resultante, en el que el ácido hialurónico o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio superior a 1.000.000 Dalton, y el sulfato de condroitina o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio de desde 5.000

hasta 50.000 Dalton.

2. Complejo según la reivindicación 1, en el que el ácido hialurónico o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio superior a 1.200.000 Dalton.

3. Complejo según la reivindicación 1 ó 2, en el que la relación en peso de ácido hialurónico o una sal del mismo con respecto a sulfato de condroitina o una sal del mismo es de desde 1:1 hasta 1:10.

4. Complejo según la reivindicación 3, en el que la relación en peso de ácido hialurónico o una sal del mismo a sulfato de condroitina o una sal del mismo es de 1:1. 20

5. Composición farmacéutica que comprende el complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se administra por una vía seleccionada del grupo que consiste en administración parenteral, administración oral y administración tópica.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la concentración del complejo que se administra por vía parenteral es igual o superior a 20 mg/ml.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha composición se administra mediante inyección intraarticular. 30

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la cantidad de complejo que se administra por vía oral es igual o superior a 220 mg.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la concentración del complejo que se 35 administra de forma tópica es igual o superior a 70 mg/ml.

10. Jeringa precargada para aplicación intraarticular que comprende la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.

11. Matriz artificial para implantación intraarticular que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6.

12. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para su uso en la restauración de líquido sinovial o para irrigación intraarticular. 45

13. Composición farmacéutica que comprende el complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la reparación de lesiones o enfermedades de las articulaciones, los tendones y el tejido conjuntivo.

14. Composición cosmética que comprende el complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

15. Procedimiento para preparar el complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de:

a) mezclar ácido hialurónico o una sal del mismo con sulfato de condroitina o una sal del mismo, b) formar una disolución acuosa de dicha mezcla, y c) atomizar la disolución acuosa resultante, en el que el ácido hialurónico o una sal del mismo tiene un peso molecular superior a 1.000.000 Dalton, y el sulfato de condroitina o una sal del mismo tiene un peso molecular promedio de desde 5.000 hasta 50.000

Dalton.

Fig. 1

Fig. 2

A) B)

Fig. 3

mUA

Fig. 4