Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos.

Una combinación que comprende (a) un {be}2 agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos, el cual es 3R-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano, en forma de una sal que contiene un anión X, el cual es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivante.

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas β-adrenérgicos.

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente española número P200401312 presentada el 31 de mayo de 2004, que se incorpora como referencia.

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas β-adrenérgicos y a su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.

Antecedentes de la invención

Los agonistas β-adrenérgicos, en particular los agonistas β2-adrenérgicos y agentes antimuscarínicos, en particular antagonistas de los receptores muscarínicos M3, son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

Se sabe que ambas clases de fármacos se pueden utilizar combinadas. Las solicitudes de patente internacional WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de tales combinaciones.

Las combinaciones de fármacos en las que los ingredientes activos actúan a través de diferentes vías fisiológicas se conocen por ser terapéuticamente útiles. Con frecuencia, la ventaja terapéutica se produce porque la combinación puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando menores concentraciones de cada uno de los componentes activos. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. Así, la combinación se puede formular de modo que cada uno de los ingredientes activos esté presente en una concentración que sea subclínica en células distintas de las células diana de la enfermedad. No obstante, la combinación es terapéuticamente eficaz en células diana que responden a ambos ingredientes.

A pesar de la descripción anterior, las combinaciones de antagonistas de receptores muscarínicos M3 conocidos y agonistas β-adrenérgicos conocidos que se usan en combinación para tratar trastornos respiratorios, son conocidas por tener un efecto no deseado en el corazón. Las células cardíacas parecen ser sensibles a los antagonistas de M3 así como a los agonistas β-adrenérgicos conocidos del mismo modo que las células del tracto respiratorio. Los efectos secundarios cardíacos parecen ser más importantes y frecuentes cuando se usan ambas clases de fármacos combinados. Así, el uso de combinaciones de agentes antimuscarínicos y agonistas β-adrenérgicos conocidos conlleva efectos secundarios cardíacos no deseados, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolores del tipo angina y arritmias, limitando así el valor terapéutico de la combinación, en especial en pacientes con una patología cardíaca subyacente.

Descripción de la invención

De modo sorprendente, se ha encontrado ahora que una combinación de ciertos antagonistas específicos de receptores muscarínicos M3 (denominados a continuación antagonistas de M3 de la invención) con agonistas β2-adrenérgicos (denominados a continuación agonistas β2) produce efectos secundarios cardíacos significativamente menores tales como taquicardia, que las combinaciones propuestas en la técnica, manteniendo sin embargo una fuerte actividad en el tracto respiratorio.

Por consiguiente, la presente invención da a conocer una combinación que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I)

en la que:

B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;

cada uno de R¹, R² y R³ representa independientemente un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno o un grupo hidroxi o un grupo fenilo, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴ o -CF₃ o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por un grupo hidroxi o alcoxi, representando cada uno de R⁴ y R⁵ independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando juntos un anillo alicíclico; o R¹ y R² forman juntos un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,

n es un número entero que varía de 0 a 4;

A representa un grupo -CH₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- o -NR⁶-, representando cada uno de R⁶ y R⁷ independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando R⁶ y R⁷ juntos un anillo alicíclico;

m es un número entero que varía de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH₂-;

p es un número entero que varía de 1 a 2 y la sustitución en el anillo

azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;

D representa un grupo de fórmula i) ó ii):

en la que R¹⁰ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo -CH₂OH;

R⁸ representa

R⁹ representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo seleccionado de:

en la que R¹¹ representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO₂R¹², -NR¹²R¹³, siendo R¹² y R¹³ iguales o distintos y seleccionándose de hidrógeno y grupo alquilo inferior lineal o ramificado

y Q representa un enlace simple, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- ó -CH=CH-; y

X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los posibles estereoisómeros. Los isómeros aislados y mezclas de isómeros se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.

Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo alquilo es de forma típica un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene preferiblemente de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que dicho grupo alquilo esté representado por un grupo metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo o butilo incluyendo un grupo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono como se ha citado en la presente memoria puede ser un grupo alquilo C_1-4 como se ha citado anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo lineal o ramificado.

Grupos alquenilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono citados en la presente memoria son grupos lineales o ramificados tales como etenilo o propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo lineales o ramificados. El doble enlace puede estar en cualquier posición en el grupo alquenilo, tal como en el enlace terminal.

Grupos alquinilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono citados en la presente memoria son grupos lineales o ramificados tales como etinilo,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3, que es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores muscarínicos M3 (b) es bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azon iabiciclo[2.2.2]octano.

3. Una combinación según la reivindicación 1 o 2, en donde el agonista β2 se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK 159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-1491, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.

4. Una combinación según la reivindicación 3, en donde el agonista β2 se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.

5. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el agonista β2 es fumarato de formoterol.

6. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el agonista β2 es xinafoato de salmeterol.

7. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola composición farmacéutica.

8. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticoesteroides, (c), antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38 quinasa y (f) agonistas del receptor NK1.

9. Una combinación según la reivindicación 8, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticoesteroides.

10. Uso de (a) un agonista β2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2, para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a antagonismo de M3 en un paciente.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

12. Un producto que comprende (a) un agonista β2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.

13. Un producto según la reivindicación 12, que comprende además un compuesto activo (c), según la reivindicación 8 o 9.

14. Un kit de envases separados, que comprende (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un agonista β2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.

15. Un kit según la reivindicación 14, que comprende además un compuesto activo (c), según la reivindicación 8 o 9.

16. Un envase que comprende (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 y (a) un agonista β2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11.

17. Un envase según la reivindicación 16, que comprende además un compuesto activo (c) según la reivindicación 8 o 9.

18. Uso de (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un agonista β2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.

19. Uso de (a) un agonista β2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para la preparación de un medicamento, para uso sumultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según se define en la reivindicación 10 u 11.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10, 18 y 19, en donde el paciente padece una cardiopatía preexistente o un problema que se agravaría por una taquicardia.