Combinación de SAP y de enalapril para su uso en tratamiento de trastornos fibróticos o fibroproliferativos.

Una combinación de proteína amiloide P de suero (SAP) y enalapril para su uso en un método de tratamiento de un trastorno fibrótico o fibroproliferativo.

Combinación de SAP y de enalapril para su uso en tratamiento de trastornos fibróticos o fibroproliferativos

Antecedentes de la invención El proceso de reparación tisular como parte de la cicatrización implica dos fases. La primera fase es la fase regenerativa, en la que las células heridas se sustituyen por células del mismo tipo. La segunda fase es la formación de tejidos fibrosos, también llamada fibroplasia o fibrosis, en la que el tejido conjuntivo sustituye a tejidos parenquimatosos normales. El proceso de reparación tisular se puede volver patogénico si la fase de fibrosis continúa sin restricción, lo que produce remodelación tisular extensiva y la formación de tejido cicatricial permanente.

Se ha estimado que hasta el 45% de las muertes en los Estados Unidos se pueden atribuir a enfermedades fibroproliferativas, que pueden afectar a muchos tejidos y sistemas de órganos. Las enfermedades fibróticas de los órganos principales incluyen enfermedad pulmonar intersticial (EPI) , caracterizada por la inflamación y fibrosis pulmonares. Se sabe que la EPI tiene un número de causas tales como sarcoidosis, silicosis, enfermedades vasculares de colágeno y esclerodermia sistémica. Sin embargo, la fibrosis pulmonar idiopática, un tipo común de EPI, no tiene causa conocida. Los trastornos fibróticos de otros órganos incluyen cirrosis hepática, fibrosis hepática resultante de infección por hepatitis B o C crónica, enfermedad renal, cardiopatía, y enfermedades oculares incluyendo degeneración macular y retinopatía retiniana y vítrea. Los trastornos fibroproliferativos también incluyen esclerodermia sistémica y local, queloides y cicatrices hipertróficas, ateroesclerosis y restenosis. Las enfermedades hiperproliferativas adicionales incluyen cicatrización excesiva resultante de cirugía, fibrosis inducida por fármacos quimioterapéuticos, fibrosis inducida por radiación y lesiones y quemaduras.

Actualmente, hay tratamientos disponibles para trastornos fibróticos incluyendo fármacos inmunosupresores generales, tales como corticosteroides, y otros tratamientos antiinflamatorios. Sin embargo, los mecanismos implicados en la regulación de la fibrosis parecen ser distintos de los de inflamación y las terapias antiinflamatorias no son siempre eficaces en la reducción o prevención de la fibrosis. Por tanto, permanece una necesidad para el desarrollo de tratamientos para reducir y prevenir la fibrosis y controlar trastornos fibróticos.

La cicatrización y los sucesos desregulados que producen fibrosis implican ambos la proliferación y diferenciación de fibroblastos y la acumulación de matriz extracelular. No está claro si estos fibroblastos derivan localmente o de una población precursora circulante. Los fibrocitos son una población distinta de células similares a fibroblastos derivados de monocitos de sangre periférica que entran en sitios de lesión tisular para fomentar la angiogénesis y la cicatrización.

Recientemente, se ha descrito que los monocitos de sangre periférica CD14[+] cultivados en ausencia de suero o plasma se diferencian a fibroblastos en 72 horas, pero que el amiloide P de suero (SAP) era capaz de inhibir la diferenciación a fibrocitos a niveles similares a los encontrados en plasma. En contraste, la eliminación de SAP reduce la capacidad del plasma de inhibir la diferenciación a fibrocitos. Comparados con sueros de individuos sanos y pacientes con artritis reumatoide, los sueros de pacientes con esclerodermia y enfermedad del tejido conjuntivo mixta, dos enfermedades fibróticas sistémicas, eran menos capaces de inhibir la diferenciación a fibrocitos in vitro y tenían igualmente niveles menores en suero de SAP. Estos resultados sugieren que los niveles bajos de SAP pueden aumentar, por tanto, los procesos patológicos que producen fibrosis. Estos datos también sugieren mecanismos para inhibir la fibrosis en afecciones inflamatorias crónicas, o a la inversa para fomentar la cicatrización.

Como SAP se une a los receptores de Fc para inmunoglobulina G (IgG; FcR) , se demostró posteriormente que la activación de FcR era una señal inhibidora para la diferenciación a fibrocitos. Los FcR se activan por IgG agregadas, y se ha mostrado que la IgG humana agregada, pero no monomérica, inhibe la diferenciación a fibrocitos humanos. Los anticuerpos monoclonales que se unen a FcRI (CD64) o FcRII (CD32) también inhiben la diferenciación a fibrocitos. La IgG agregada que carece de los dominios Fc o IgA, IgE o IgM agregadas no inhibe la diferenciación a fibrocitos. La incubación de monocitos con IgG agregada, como SAP, inhibe la diferenciación a fibrocitos. Usando inhibidores de enzimas proteínas quinasas, se ha mostrado que las tirosinas quinasas relacionadas con Syk y Src participan en la inhibición de la diferenciación a fibrocitos. Estas observaciones sugieren que la diferenciación a fibrocitos se puede producir en situaciones donde los niveles de SAP e IgG agregada son bajos, tal como la fase de resolución de la inflamación.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención se define mediante las reivindicaciones.

Se describe el uso de terapias conjuntas para tratar trastornos fibróticos y fibroproliferativos, que implican la administración de una combinación de agentes que suprimen la formación de fibrocitos (“supresores de fibrocitos”) con agentes que inhiben la activación de células productoras de colágeno residentes tales como fibroblastos, miofibroblastos o miofibrocitos, tales como antagonistas de TGF-β y otros factores profibróticos (colectivamente “antagonistas de factores fibróticos”, alto se puede sustituir con un agente antifibrótico.

El método y las composiciones descritas se pueden practicar usando tales supresores de fibrocitos como amiloide P de suero (SAP) , IL-12, laminina-1, anticuerpos anti-FcγR que pueden entrecruzar FcγR, IgG agregada, IgG entrecruzada y/o combinaciones de los mismos. Las designaciones para “SAP”, IL-12”, “laminina-1”, IgG y anticuerpos anti-FcγR como se usan en el presente documento también se refieren a fragmentos funcionales de estas proteínas a menos que esté claro que tales fragmentos se excluyen del uso en un contexto determinado. En un caso, el supresor de fibrocitos es un agente que induce apoptosis de monocitos, tal como un antagonista de IL

15. Según la invención el supresor de fibrocitos es SAP.

Los antagonistas de factores profibróticos descritos se pueden seleccionar de los antagonistas de factores de crecimiento peptídicos, citoquinas, quimioquinas y similares. Los ejemplos de tales factores que pueden estar antagonizados por los antagonistas del factor profibrótico objeto incluyen factor de crecimiento transformante de tipo beta (TGF-β) , VEGF, EGF, PDGF, IGF, RANTES, miembros de la familia de interleuquina (por ejemplo, IL-1, IL-4, IL5, IL-6, IL-8 e IL-13) , factor de necrosis tumoral de tipo alfa (TNF-α) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , proteína quimiotrayente de monocitos de tipo 1 (MCP1) , proteína inflamatoria de macrófagos (por ejemplo, MIP-1α, MIP-2) , factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) , endotelina-1, angiotensina-II, leptina, quimioquinas (por ejemplo, CCL2, CCL12, CXCL12, CXCR4, CCR3, CCR5, CCR7, SLC/CCL21) , integrinas (por ejemplo, α1β1, α2β1, αvβ6, αvβ3) , inhibidores tisulares de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo, TIMP-1, TIMP-2) y otros factores que se sabe que fomentan o están relacionados con la formación, crecimiento o mantenimiento de tejido fibrótico.

Los antagonistas de factores profibróticos se pueden sustituir con, o aumentar con, una citoquina que se sabe que tiene efectos antifibróticos ella misma, tales como IFN-γ, BMP-7, HGF o IL-10.

Tales componentes del tratamiento combinado se pueden administrar en una localización diana como parte de una única formulación, en la que la formulación única incluye componentes que se dirigen a ambos sucesos. Los componentes se pueden administrar como formulaciones separadas.

Una disminución en o la supresión tanto de diferenciación de fibrocitos como la formación y mantenimiento de tejido fibrótico puede aliviar los síntomas de numerosas enfermedades fibrosantes u otros trastornos causados por fibrosis. Por ejemplo, se puede usar para tratar fibrosis en el hígado, riñón, pulmón, corazón y pericardio, ojo, piel, boca, páncreas, aparato digestivo, cerebro, mama, médula ósea, hueso, aparato genitourinario, un tumor o una herida.

También se describen métodos para modular la acumulación de fibroblastos y la acumulación de... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de proteína amiloide P de suero (SAP) y enalapril para su uso en un método de tratamiento de un trastorno fibrótico o fibroproliferativo.

2. La combinación para uso de la reivindicación 1, en donde el trastorno fibrótico o fibroproliferativo se selecciona de artritis reumatoide, lupus, fibrosis patogénica, enfermedad fibrosante, lesión fibrótica, daño por radiación, enfermedad autoinmune, enfermedad de Lyme, fibrosis inducida por quimioterapia, esclerosis focal inducida por infección de VIH, síndrome postlaminectomía, adhesión abdominal tras cicatrización quirúrgica, formación fibroquística, cirrosis inducida por alcohol, cirrosis inducida por fármacos, cirrosis químicamente inducida, isquemia-reperfusión, lesión después de trasplante hepático, hepatitis necrotizante, hepatitis B, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, glomerulonefritis proliferativa, glomerulonefritis esclerosante, dermopatía fibrosante nefrogénica, nefropatía diabética, fibrosis tubulointersticial renal, glomeruloesclerosis segmental focal, fibrosis intersticial pulmonar, sarcoidosis inducida por fármacos, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad por daño alveolar difuso, hipertensión pulmonar, displasia broncopulmonar neonatal, asma crónica, enfisema, fibrosis de miocardio, ateroesclerosis, restenosis de arteria coronaria, cardiomiopatía congestiva, insuficiencia cardiaca, exoftalmos de la enfermedad de Grave, vitrorretinopatía proliferativa, catarata capsular anterior, fibrosis de la córnea, cicatrización de la córnea debido a cirugía, fibrosis inducida por trabeculectomía, contractura de Depuytren, esclerodermia, cicatrización queloide, psoriasis, cicatrización hipertrófica, restenosis, pseudoesclerodermia, cicatrización por enfermedad periodontal, hipertrofia gingival, fibrosis pancreática, pancreatitis con remodelado estromal, fibrosis estromal, colitis colagenosa, atrofia vellosa, hiperplasia de criptas, formación de pólipos, fibrosis de la enfermedad de Crohn, cicatrización de úlcera gástrica, tejido cicatricial glial, enfermedad fibroquística, reacción desmoplásica a cáncer de mama, mielodisplasia, enfermedades neoplásicas, formación de paño reumatoide, endometriosis, fibroides uterinos y fibroides ováricos.

Figura 1