Combinación de poli-3-hidroxiburirato y despolimerasa como componentes de piensos o aditivos para piensos.

Uso de poli-3-hidroxibutirato o una cepa microbiana capaz de producir poli-3-hidroxibutirato (PHB) y que pertenece al grupo de las proteobacterias,

junto con al menos una despolimerasa o con una cepa microbiana que expresa dicha despolimerasa, produciendo dicha despolimerasa la liberación de monómeros de 3-hidroxibutirato activos en el tracto gastrointestinal, para la fabricación de un medicamento como un componente de un pienso o aditivo para piensos para la modulación de la flora intestinal del animal.

Combinación de poli-3-hidroxiburirato y despolimerasa como componentes de piensos o aditivos para piensos

Antecedentes de la invención El documento EP 1661574A1 describe una composición para administrar un β-hidroxiácido graso de cadena cortamedia o uno de sus oligómeros al intestino grueso, que comprende un polímero del β-hidroxiácido graso de cadena corta-media La solicitud de patente de EE.UU. 2006/210630A1 describe una forma de dosificación farmacéutica oral, que comprende un componente de liberación inmediata de ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) y uno o más componentes de liberación retardada/controlada de ácido gamma-hidroxibutírico.

La patente de EE.UU. 5.461.073 describe un método para suprimir la septicemia de un paciente en un estado de deficiencia energética en el tracto intestinal, que comprende administrar a dicho paciente una preparación líquida de sustitución que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido (R) -3-hidroxibutírico, ácido (RS) -3-hidroxibutírico y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para suprimir la transferencia bacteriana desde el tracto intestinal a la sangre de dicho paciente.

El documento de patente WO 2005/056002A describe el uso de un inductor de la vía de degradación de la gammabutirolactona para aumentar la degradación enzimática de la lactona de la N-acil-homoserina en bacterias patógenas gram-negativas sensibles a la lactona de N-acil-homoserina de señal, con la excepción del ácido butírico y ácido αhidroxi-p-metilbutírico.

Esta invención se refiere al uso de poli-3-hidroxibutirato como componente de piensos o agua potable o de aditivos para piensos o para agua potable, así como a composiciones, aditivos para piensos, agua potable y piensos que lo contienen.

El término pienso o composición de pienso significa cualquier compuesto, preparación, mezcla o composición adecuado para la ingesta por un animal o destinado a dicha ingesta.

Más en particular, la presente invención se refiere al uso de poli-3-hidroxibutirato (PHB) o una sal, éster o combinación de PHB, una sal de PHB y un éster de PHB como ingredientes activos de composiciones nutracéuticas para animales.

El término "nutracéuticas" tal como se utiliza en la presente memoria representa una utilidad tanto en el campo de aplicación nutricional y farmacéutico. Por lo tanto, las composiciones nutracéuticas pueden encontrar uso como un pienso completo (dieta) , como complemento de piensos y como formulaciones farmacéuticas para aplicación enteral

o parenteral, que pueden ser formulaciones sólidas o formulaciones líquidas.

El término animal incluye todos los animales, incluidos seres humanos. Ejemplos de animales son no rumiantes y rumiantes. Los animales rumiantes incluyen, por ejemplo, animales tales como ovejas, cabras y ganado, por ejemplo, vacas, tales como vacas para carne y vacas lecheras. En una realización particular, el animal es un animal no rumiante. Los animales no rumiantes incluyen animales de compañía, por ejemplo, caballos, gatos y perros, animales monogástricos, por ejemplo, cerdos o puercos (incluyendo, aunque sin limitación, lechones, cerdos para engorde y cerdas) ; aves de corral, tales como pavos, patos y pollos (incluyendo, aunque sin limitación, pollos para consumo, gallinas ponedoras) ; peces (incluyendo aunque sin limitación, salmón, trucha, tilapia, siluro y carpas) ; y crustáceos (incluyendo, aunque sin limitación, camarones y gambas) .

En los animales de granja se han logrado la supresión de enfermedades entéricas por un lado y la promoción del crecimiento por otro lado mediante la inclusión de antibióticos y/o agentes quimioterapéuticos en las dietas.

Por un lado, se sabe que el ácido butírico es un agente antimicrobiano "suave" que muestra un efecto "prebiótico" cuando se tratan los animales. El ácido butírico tiene un fuerte efecto positivo sobre la proliferación y maduración de los enterocitos y colonocitos. Actualmente se añade ácido butírico (principalmente, junto con antibióticos) a piensos como agente prebiótico después de que se sintetiza, se neutraliza con CaO y se trata con silicato. Pero una de las grandes desventajas de la utilización del ácido butírico en la nutrición animal es que los productos actuales de ácido butírico son pegajosos y huelen muy mal.

Por otro lado, en los últimos años, se ha prestado una considerable atención también a los ácidos grasos de cadena corta (abreviadamente SCFA, por la expresión inglesa Short Chain Fatty Acids) como una alternativa a los promotores tradicionales del crecimiento. Por ejemplo, la solicitud de patente europea 1661574 describe una composición que comprende polímeros de hidroxiácidos grasos de cadena corta a media, en lo sucesivo también denominados "polihidroxialcanoatos (PHA) ", que se utilizan para administrar el hidroxiácido graso o uno de sus oligómeros al intestino grueso. En el caso de que la composición se administre por vía oral, la composición será administrada al intestino grueso, sin que se degrade en el estómago o intestino delgado, pero al ser degradada por la abundante flora bacteriana intestinal da como resultado la liberación de los ácidos grasos de cadena corta a media o sus oligómeros. La solicitud de patente EP 1661574 describe además que los ácidos grasos de cadena corta a media o sus oligómeros liberados tienen actividades fisiológicas útiles y son eficaces para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o cáncer en el intestino grueso.

Sumario de la invención Los autores de la presente invención encontraron sorprendentemente que el poli-3-hidroxibutirato tiene un gran potencial para su uso en piensos o agua potable para la modulación de la flora intestinal. Más precisamente, se ha encontrado que el poli-3-hidroxibutirato o una cepa prebiótica capaz de producir poli-3-hidroxibutirato se puede usar como un promotor de crecimiento potencial o modulador de la flora intestinal por la liberación de SCFA, preferiblemente ácido 3-hidroxibutírico, ya en el intestino delgado. Además, los inventores encontraron que el poli-3hidroxibutirato tiene un gran potencial para la supresión o la inhibición de bacterias patógenas, por ejemplo, tienen actividad antimicrobiana frente a cepas de E. coli, Salmonella y Vibrio.

Como se ha descrito anteriormente alimentar poli-3-hidroxibutirato a los organismos superiores permite la liberación de ácido butírico en el tracto gastrointestinal. Esta alimentación da como resultado un efecto bacteriostático atractivo, comparable con el ácido butírico actualmente añadido a la alimentación animal como agente prebiótico. Además, el PHB se formula mucho mejor, no huele y se puede añadir a piensos en forma de pequeñas partículas.

Alimentar con PHB organismos superiores de acuerdo con la presente invención permite, además, una liberación constante, preferiblemente lenta y controlada de los monómeros activos de SCFA en el tracto gastrointestinal.

El documento de la técnica anterior más próximo EP-A-1661574 no describe el uso de poli-3-hidroxibutirato para la adición a piensos o a agua potable para modular la microflora intestinal ni el uso de estos compuestos como agentes antimicrobianos contra Vibrio, Salmonella, Escherichia coli y otros microorganismos patógenos.

Por lo tanto, en un primer objeto, la presente invención se refiere al uso de poli-3-hidroxibutirato o una cepa microbiana capaz de producir poli-3-hidroxibutirato (PHB) y que pertenece al grupo de las proteobacterias, junto con al menos un despolimerasa o con una cepa microbiana que expresa dicha despolimerasa, produciendo dicha despolimerasa la liberación de monómeros de 3-hidroxibutirato en el tracto gastrointestinal, para la fabricación de un medicamento como un componente de un pienso o aditivo para piensos para la modulación de la microflora intestinal en el animal.

Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para modular la microflora intestinal de un animal, comprendiendo dicho método la etapa de administrar al animal un pienso que comprende poli-3-hidroxibutirato o que comprende cepas de microorganismos, que producen poli-3-hidroxibutirato.

El término "intestino" como se utiliza en la presente memoria designa el tracto gastrointestinal o digestivo (también denominado tubo digestivo) y se refiere al sistema de órganos dentro de los animales multicelulares, que recibe el alimento, lo digiere para extraer la energía y los nutrientes y expulsa los residuos restantes. En realizaciones particulares, el término "intestino" abarca el estómago, el intestino... [Seguir leyendo]

1. Uso de poli-3-hidroxibutirato o una cepa microbiana capaz de producir poli-3-hidroxibutirato (PHB) y que pertenece al grupo de las proteobacterias, junto con al menos una despolimerasa o con una cepa microbiana que expresa dicha despolimerasa, produciendo dicha despolimerasa la liberación de monómeros de 3-hidroxibutirato activos en el tracto gastrointestinal, para la fabricación de un medicamento como un componente de un pienso o aditivo para piensos para la modulación de la flora intestinal del animal.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cepa capaz de producir poli-3-hidroxibutirato (PHB) es capaz de producir PHB intracelular y es una cepa de Ralstonia o Rhodobacter.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos una despolimerasa se selecciona del grupo que consiste en una enzima PHB-despolimerasa extracelular, una enzima hidrolasa de tipo endo extracelular, una enzima hidrolasa oligómera extracelular y una enzima PHB-despolimerasa intracelular.

4. Un pienso o un aditivo para piensos, que comprende como ingredientes activos:

- poli-3-hidroxibutirato (PHB) y al menos una despolimerasa o una cepa microbiana que expresa dicha despolimerasa; o

- una cepa microbiana capaz de producir poli-3-hidroxibutirato y al menos una despolimerasa o una cepa que expresa dicha despolimerasa.

5. El pienso o aditivo para piensos de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende una cepa microbiana capaz de producir PHB-despolimerasa extracelular.

6. El pienso o aditivo para piensos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cepa microbiana capaz de producir PHB-despolimerasa extracelular es Comamonas testosteroni (LMG19554) .

7. El aditivo para piensos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que comprende:

(a) al menos una vitamina soluble en grasas,

(b) al menos una vitamina soluble en agua,

(c) al menos un mineral en cantidades trazas y/o

(d) al menos un macromineral.

8. Una combinación de al menos dos composiciones para uso en piensos, agua potable o aditivos para piensos, que comprende:

- una primera composición que comprende un poli-3-hidroxibutirato o una cepa microbiana capaz de producir poli-3-hidroxibutirato; y

- una segunda composición que comprende al menos una despolimerasa o una cepa que expresa dicha despolimerasa.

9. El pienso o aditivo para piensos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en la modulación de la flora intestinal de un animal.

10. El pienso o aditivo para piensos de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se mejora la relación de conversión del pienso en el animal.