Clorotiofen-amidas como inhibidores de los factores Xa de coagulación y trombina.

Un compuesto de la fórmula I,

en la que

es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1, R2 y R3 son independientemente uno de otro idénticos o diferentes y son

un átomo de hidrógeno, -alquileno(C0-C3)-C(O)-R10, -alquileno(C0-C3)-C(O)-NH-R6, -alquileno(C0-C3)-C(O)-N(R21)-R22, -alquileno(C0-C3)-C(O)-O-R10, halógeno, -O-alquilo(C1-C4), -O-fluoroalquilo(C1-C3), -alquileno(C0-C4)-fluoroalquilo(C1-C3), -alquileno(C1-C3)-S(O)-R10, -alquileno(C1-C5)-S(O)2-N(R14)-R15, -alquileno(C1-C3)-S(O)2-R10, -alquileno(C0-C5)-cicloalquilo(C3-C8)-R23, -alquilo(C1-C4), donde el alquilo estáinsustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

Clorotiofen-amidas como inhibidores de los factores Xa de coagulación y trombina La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que R1; R2; R3; R4; R5, R13, R16, X y M tienen los significados indicados más adelante. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos valiosos. Presentan un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembólicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación sanguínea factor Xa (FXa) y trombina y en general se pueden aplicar en enfermedades en las que está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o de la trombina o en las que para la curación o prevención de las mismas se intenta una inhibición del factor Xa y de la trombina. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen.

La hemostasis normal es el resultado de un equilibrio complejo entre los procesos de iniciación, formación y disolución de los coágulos. Las interacciones complejas entre las células sanguíneas, las proteínas específicas del plasma y la superficie vascular mantienen la fluidez de la sangre salvo que se produzca una lesión y pérdida de sangre. Muchos estados patológicos significativos están relacionados con la hemostasis anormal. Por ejemplo, la formación de trombos locales debidos a la rotura de la placa ateroesclerótica es una causa importante de infarto de miocardio agudo y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo, ya sea con terapia trombolítica o mediante angioplastia percutánea, puede ir acompañado de una reobstrucción trombolítica aguda del vaso afectado.

Las enfermedades trombóticas siguen siendo una de las causas principales de muerte en los países desarrollados a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes tales como warfarina, heparina y heparinas de bajo peso molecular, y agentes antiplaquetarios tales como aspirina y clopidogrel. El anticoagulante oral warfarina inhibe la maduración post-translacional de los factores de coagulación VII, IX, y X y protrombina y se ha demostrado que es eficaz tanto en la trombosis venosa como en la arterial. Sin embargo, el uso de la warfarina es limitado a causa de su estrecho índice terapéutico, el lento comienzo de su efecto terapéutico, las numerosas interacciones con la dieta y con otros fármacos, y la necesidad de monitorización y ajuste de la dosis. A pesar de ello, la warfarina sigue siendo el anticoagulante estándar administrado oralmente, disponible. Los pacientes con terapia de warfarina requieren una monitorización regular debido en parte a su estrecho índice terapéutico y a las interacciones con los alimentos y con otros fármacos. Los agentes inyectables que se utilizan también ampliamente incluyen las heparinas de bajo peso molecular y el pentasacárido sintético fondaparinux. Por lo tanto, el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y tratamiento de un amplio campo de enfermedades trombóticas ha llegado a ser cada vez más importante.

Una estrategia clave para el descubrimiento y desarrollo de nuevos anticoagulantes ha sido la selección de enzimas específicas dentro de la cascada de coagulación sanguínea. Un método es inhibir la trombina y la generación de trombina seleccionando la inhibición del factor de coagulación Xa (fXa) . Las preparaciones de benzamidas de betaaminoácidos, de ácido aspártico y de ácido diaminopropiónico o las preparaciones de heterociclos que contienen el resto etilendiamina como inhibidores del factor Xa de la coagulación sanguínea activado fueron descritas en las solicitudes de las patentes internacionales WO 01/038309 y WO 2004/058728. WO2007/056056 describe compuestos similares útiles para tratar enfermedades y trastornos celulares proliferativos por modulación de la actividad de uno o más cinesinas mitóticas.

El factor Xa, una serina-proteasa tipo tripsina, es crucial para la conversión de la protrombina en trombina, la enzima final en la cascada de coagulación que es responsable de la formación de los coágulos de fibrina. Se han propuesto modelos preclínicos animales que inhibiendo el fXa y/o la trombina tienen el potencial de proporcionar una excelente eficacia antitrombótica. Aún más, se ha dado a entender que los inhibidores duales podrían dar como resultado una actividad mejorada cuando se compara con la inhibición en un único punto de la cascada de coagulación.

WO 2004/052851 A1 describe derivados de sulfonamida sustituidos con cloro-tiofeno de derivados de pirrolidin-2ºna como inhibidores de trombina y factor Xa.

La presente invención satisface las necesidades anteriores proporcionando compuestos de la fórmula I, que presentan actividad inhibidora tanto para el factor Xa como para la trombina.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1, R2 y R3

son independientes entre sí, son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) - (O) -NH-R6, - alquileno (C0-C3) -C (O) -N (R21) -R22, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, halógeno, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C1-C3) -S (O) -R10, -alquileno (C1-C5) -S (O) 2-N (R14) -R15, -alquileno (C1-C3) -S (O) 2-R10, - alquilen (C0C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, -alquilo (C1-C4) , en donde alquilo está una, dos o tres veces sustituido con R8 o sin sustituir,

-alquileno (C0-C4) -arilo, donde el arilo se selecciona del grupo fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8, o

-alquileno (C0-C4) -heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4, 5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxolenilo, 6H1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro[2, 3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2-oxa-tiepanilo, 1, 2-oxatiolanilo, 1, 4-oxazepanilo, 1, 4-oxazepinilo, 1, 2-oxazinilo, 1, 3-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, tiantrenilo, 1, 2-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 1, 4-tiazinilo, 1, 3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R4 y R5

son iguales o diferentes y son independientemente entre sí

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I,

en la que es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1, R2 y R3 son independientemente uno de otro idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, -alquileno (C0-C3) -C (O) N (R21) -R22, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, halógeno, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C1-C3) -S (O) -R10, -alquileno (C1-C5) -S (O) 2-N (R14) -R15, -alquileno (C1-C3) -S (O) 2-R10, -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

-alquilen (C0-C4) -arilo, en donde arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenilino, antrilo o fluorenilo, en donde arilo está mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, o -alquileno (C0-C4) heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4, 5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxolenilo, 6H1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro[2, 3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo.

3. indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2-oxa-tiepanilo, 1, 2-oxatiolanilo, 1, 4-oxazepanilo, 1, 4-oxazepinilo, 1, 2-oxazinilo, 1, 3-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo.

2. pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo.

4. quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo.

6. 1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, tiantrenilo, 1, 2-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 1, 4-tiazinilo, 1, 3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro

1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) ,

4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2,

5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

6) -fluoroalquilo (C1-C3) ,

7) -O-alquilo (C1-C4) o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que en adición al átomo de nitrógeno puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R6 es 1) heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R8 o 2) arilo, que es como se ha definido antes donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R7 s halógeno, -NO2, =O, -CF3, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -CN, -OH, -NH2, -C (O) -N (R10) -R20, -N (R10) -R20, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilen (C0-C3) -heterociclilo, en donde heterociclilo es como se define anteriormente y está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R10,

R8 s halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C (O) -O-R10, -C (O) -N (R21) -R22, -N (R21) -R22, -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C3) -O-R10, -Si- (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, donde u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, donde r es 1 o 2, -S (O) v-N (R10) -R20, donde v es 1 o 2, -C (O) -R10, -alquilo (C1-C8) , -alcoxi (C1-C8) , fenilo, feniloxi-, fluoroalquilo (C1-C3) , -O-R9, -alquilo (C0-C4) -C (O) -O-C (R9, R11) -O-C (O) -R12, -NH-C (O) -NH-R10, -NH-C (O) -NH-R6, -N (R21) -C (O) -R22, -O-CF3, -NH-C (O) -O-R10, o -alquilo (C0-C4) -C (O) -O-C (R9, R11) -O-C (O) -O-R12,

R9 y R11 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro hidrógeno, -alquilo (C1-C6) , o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, que está insustituido o que está sustituido una, dos o tres veces con R10,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C0-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C0-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C2) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) , o -alquileno (C0-C2) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) ,

R12 es -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C1-C6) -OH, -alquilo (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C 3-C8) , -alquilo (C1-C6) -O-alquilo (C1-C8) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C 1-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , en el que dicho anillo de cicloalquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con –OH, -O-alquilo (C1-C4) o R10,

R13 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

R14 y R15 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R16 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (C1-C6) , donde el alquilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno

de otro con R8, 3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , 4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2, 5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo

independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R8, 6) -fluoroalquilo (C1-C3) , 7) -O-R12 o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el

heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R8,

o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que en adición al átomo de nitrógeno puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8, y

R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C4) , en donde alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, -alquilen (C0-C4) -arilo, en donde arilo se selecciona del grupo fenilo, naftilo, bifenilino, amtrilo o fluorenilo, en donde arilo está mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, o

-alquileno (C0-C4) -heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo,

decahidroquinolinilo, 4, 5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxolenilo, 6H1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro[2, 3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo.

3. indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2-oxa-tiepanilo, 1, 2-oxatiolanilo, 1, 4-oxazepanilo, 1, 4-oxazepinilo, 1, 2-oxazinilo, 1, 3-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo.

2. pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo.

4. quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo.

6. 1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, tiantrenilo, 1, 2-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 1, 4-tiazinilo, 1, 3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R2 y R3 son independientemente uno de otro idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, -alquileno (C0-C3) -C (O) O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , halógeno, -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) -, alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23,

-alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

-alquileno (C0-C4) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y está mono-, di-o trisustituido independientemente uno de otro con R8, o

-alquileno (C0-C4) -heterociclilo, en donde heterociclilo es como se anteriormente y está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) ,

4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2,

5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

6) -fluoroalquilo (C1-C3) ,

7) -O-alquilo (C1-C4) o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que en adición al átomo de nitrógeno puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R6 es 1) heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R8 o 2) arilo, que es como se ha definido antes donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R7 s halógeno, -NO2, =O, -CF3, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -CN, -OH, -NH2, -C (O) -N (R10) -R20, -N (R10) -R20, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilen (C0-C3) -heterociclilo, en donde heterociclilo es como se define anteriormente y está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R10,

R8 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C (O) -O-R10, -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C3-O-R10, -Si (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, donde u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, donde r es 1 o 2, -S (O) v-N (R10) -R20, donde v es 1 o 2, -C (O) -R10, -alquilo (C1-C8) , -alcoxi (C1-C8) , fenilo, feniloxi-, -O-R9, -fluoroalquilo (C1-C3) , alquilo (C0-C4) -C (O) -O-C (R9, R11) -O-C (O) -R12, -NH-C (O) -NH-R10, -NH-C (O) -NH-R6, -O-CF3, -NH-C (O) -O-R10, o -alquilo (C0-C4) -C (O) -O-C (R9, R11) -O-C (O) -O-R12,

R9 y R11 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro hidrógeno, -alquilo (C1-C6) , o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, que está insustituido o que está sustituido una, dos o tres veces con R10,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C0-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C0-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C2) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) , o -alquileno (C0-C2) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) ,

R12 es -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C1-C6) -OH, -alquilo (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C 3-C8) , -alquilo (C1-C6) -O-alquilo (C1-C8) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquilo (C 1-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , en el que dicho anillo de cicloalquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con –OH, -O-alquilo (C1-C4) o R10,

R13 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

R16 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , y

R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que

es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R2 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , o -alquilo (C1-C4) , en donde alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23,

-alquilen (C0-C4) -arilo, en donde arilo se selecciona del grupo fenilo, naftilo, bifenilino, amtrilo o fluorenilo, en donde arilo está mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, o

-alquileno (C0-C4) -heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4, 5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxolenilo, 6H1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro[2, 3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo.

3. indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2-oxa-tiepanilo, 1, 2-oxatiolanilo, 1, 4-oxazepanilo, 1, 4-oxazepinilo, 1, 2-oxazinilo, 1, 3-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo.

2. pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo.

4. quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo.

6. 1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, tiantrenilo, 1, 2-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 1, 4-tiazinilo, 1, 3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R3 es un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, -alquileno (C0C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , halógeno, -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) ,

4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2,

5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

6) -fluoroalquilo (C1-C3) ,

7) -O-alquilo (C1-C4) o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, que se selecciona entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, azepina, azetidina, 2, 5diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 1, 4-diazepan, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, 2, 3-dihidro-1Hisoindol, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]piridina, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 4d]tiazol, dioxazol, dioxazina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, octahidro-pirido[1, 2-a]pirazina, octahidropirrolo[3, 4-b]piridina, octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazina, [1, 4]oxazepan, 1, 4-oxazepina, oxazol, piperazina, piperidina, piperidinona, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridona, pirimidina,

pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 3-c]piridina, tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, tiofeno, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 3-triazol o 1, 2, 4triazol, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R6 es 1) heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R8 o 2) arilo, que es como se ha definido antes donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R7 es halógeno, -NO2, =O, -CF3, - (C0-C3) -alquileno-C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -CN, -OH, -NH2, -C (O) N (R10) -R20, -N (R10) -R20, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) -, alquilen (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi-o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o alquileno (C0-C3) -heterociclilo, en donde heterociclo es como se define anteriormente y está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R10, R8 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C (O) -O-R10, -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C3) -O-R10, -Si- (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, en donde u es 1 ó 2, - S-R10, -SOr-R10, en donde r es 1 ó 2, -S (O) v-N (R10) -R20, en donde v es 1 ó 2, -C (O) -R10, -alquilo (C1-C8) , -alcoxi (C1-C8) , fenilo, feniloxi-, -O-CF3, -fluoroalquilo (C1-C3) , -NH-C (O) -NH-R6 o -NH-C (O) -O-R10,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C0-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C0-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C2) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) , o -alquileno (C0-C2) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) ,

R13 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

R16 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , y

R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

4. Un compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 1,

en la que es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R2 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , o -alquilo (C1-C4) , en donde alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, -alquilen (C0-C4) -arilo, en donde arilo se selecciona del grupo fenilo, naftilo, bifenilino, amtrilo o fluorenilo, en donde arilo está mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, o

-alquileno (C0-C4) -heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4, 5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxolenilo, 6H1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro[2, 3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo.

3. indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2-oxa-tiepanilo, 1, 2-oxatiolanilo, 1, 4-oxazepanilo, 1, 4-oxazepinilo, 1, 2-oxazinilo, 1, 3-oxazinilo, 1, 4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo.

2. pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo.

4. quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo.

6. 1, 2, 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 3, 41tiadiazolilo, tiantrenilo, 1, 2-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 1, 4-tiazinilo, 1, 3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R3 es un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -NH-R6, -alquileno (C0C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , halógeno, -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) -R23, o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) ,

4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2,

5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

6) -fluoroalquilo (C1-C3) ,

7) -O-alquilo (C1-C4) o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, que se selecciona entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, azepina, azetidina, 2, 5diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 1, 4-diazepan, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, 2, 3-dihidro-1Hisoindol, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]piridina, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 4d]tiazol, dioxazol, dioxazina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, octahidro-pirido[1, 2-a]pirazina, octahidropirrolo[3, 4-b]piridina, octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazina, [1, 4]oxazepan, 1, 4-oxazepina, oxazol, piperazina, piperidina, piperidinona, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 3-c]piridina, tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, tiofeno, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 3-triazol o 1, 2, 4triazol, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R6 es 1) heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R8 o 2) arilo, que es como se ha definido antes donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R7 s halógeno, -NO2, =O, -CF3, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -CN, -OH, -NH2, -C (O) -N (R10) -R20, -N (R10) -R20, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilen (C0-C3) -heterociclilo, en donde heterociclilo es como se define anteriormente y está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R10,

R8 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C (O) -O-R10, -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C3) -O-R10, -Si (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, donde u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, donde r es 1 o 2, -S (O) v-N (R10) -R20, donde v es 1 o 2, -C (O) -R10, -alquilo (C1-C8) , -alcoxi (C1-C8) , fenilo, feniloxi-, -O-CF3, -fluoroalquilo (C1-C3) , -NH-C (O) -NH-R6 o -NH-C (O) -O-R10,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C0-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C0-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C2) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) , o -alquileno (C0-C2) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) ,

R13 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

R16 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , y

R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

5. Un compuesto de la fórmula Ia, según la reivindicación 4, en el que

es un residuo tiofenilo,

X es halógeno, metilo o etinilo,

R1 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, halógeno, -alquileno (C0-C3-0) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -Ofluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R2 es -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, halógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -Ofluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) - o -alquilo (C1-C4) , en donde alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquilen (C0-C4) -arilo, en donde arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, en donde arilo está mono-, bi- o trisustituido independientemente entre sí con R8, o -alquilen (C0-C4) -heterociclilo, en donde heterociclilo se selecciona del grupo de morfolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 4-oxazepanilo, piperidinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolidinilo o tiazolilo, y en donde dicho heterociclilo está sin sustituir o mono-, bi-o trisustituido independientemente entre sí con R8,

R3 es un átomo de hidrógeno, -alquileno (C0-C3) -C (O) -R10, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , halógeno, -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) o -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8,

R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

3) =alquileno (C0-C6) -cicloalquilo (C3-C8) ,

4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2,

5) -alquileno (C0-C6) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

6) -fluoroalquilo (C1-C3) ,

7) -O-alquilo (C1-C4) o 8) -alquileno (C0-C6) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, que se selecciona entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, azepina, azetidina, 2, 5diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 1, 4-diazepan, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, 2, 3-dihidro-1Hisoindol, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]piridina, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 4d]tiazol, dioxazol, dioxazina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, octahidro-pirido[1, 2-a]pirazina, octahidropirrolo[3, 4-b]piridina, octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazina, [1, 4]oxazepan, 1, 4-oxazepina, oxazol, piperazina, piperidina, piperidinona, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 3-c]piridina, tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, tiofeno, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 3-triazol o 1, 2, 4triazol, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R7 es halógeno, -NO2, =O, -CF3, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -CN, -OH, -NH2, -C (O) -N (R10) -R20, -N (R10) -R20, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C4) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) ,

-alquileno (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, di-o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o

-alquileno (C0-C3) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R10,

R8 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C (O) -O-R10, -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C3) -O-R10, -Si (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, donde u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, donde r es 1 o 2, -S (O) v-N (R10) -R20, donde v es 1 o 2, -C (O) -R10, -alquilo (C1-C8) , -alcoxi (C1-C8) , fenilo, feniloxi-, -O-CF3, -fluoroalquilo (C1-C3) o NH-C (O) -O-R10,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , -alquilo (C0-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C0-C4) -O-alquilo (C1-C4) , alquilo (C0-C5) -cicloalquilo (C3-C8) , -alquileno (C0-C2) -arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) , o -alquileno (C0-C2) -heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo (C1-C6) , halógeno o -cicloalquilo (C3-C8) ,

R13 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

R16 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) , y

R23 es un átomo de hidrógeno, -OH o -O-alquilo (C1-C4) ,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Un compuesto de fórmula Ia según las reivindicaciones 4 y 5, en el que

es un residuo tiofenilo, X es halógeno, R1 es -O-alquilo (C1-C4) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) , -alquileno (C0-C3) -fluoroalquilo (C1-C3) o -alquilo (C1-C4) , R2 es halógeno o -alquileno (C0-C4) -heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo morfolinilo,

oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 4-oxazepanilo, piperidinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolidinilo o tiazolilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8,

R3 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C4) , R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (C1-C4) , donde el alquilo está insustituido o está mono-sustituido con R7, o 3) -alquileno (C0-C4) -cicloalquilo (C3-C6) ,

con la condición de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrógeno, o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, que se selecciona entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, azepina, azetidina, 2, 5diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 1, 4-diazepan, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, 2, 3-dihidro-1Hisoindol, 2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]piridina, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 4d]tiazol, dioxazol, dioxazina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, octahidro-pirido[1, 2-a]pirazina, octahidropirrolo[3, 4-b]piridina, octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazina, [1, 4]oxazepan, 1, 4-oxazepina, oxazol, piperazina, piperidina, piperidinona, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 3-c]piridina, tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]piridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazina, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridina, tetrazina, tetrazol, tiazol, tiadiazol, tiazolidina, tiazolina, tiomorfolina, tiofeno, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 3-triazol o 1, 2, 4triazol, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7,

R7 es halógeno, =O, -alquileno (C0-C3) -C (O) -O-R10, -C (O) -R10, -OH, -NH2, =F2, -O-fluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C3) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilo (C1-C8) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C0-C3) cicloalquilo (C3-C8) , -O-alquilo (C1-C6) , en donde alquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -alquilen (C0-C3) -heterociclilo, en donde heterociclilo se selecciona de morfolinilo, oxadiazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo y está sin sustituir o mono-sustituido con R10, ,

R8 es halógeno, =O o -alquilo (C1-C4) ,

R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6) , o -alquilo (C0-C3) -cicloalquilo (C3-C6) , y

R13 y R16 son cada uno un átomo de hidrógeno,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de las fórmulas I o Ia, según las reivindicaciones 1 a 6, que comprende unir el compuesto de la fórmula VII con el compuesto de la fórmula III,

donde X, M, R13, R16, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula I y PG es un grupo protector,

formando un enlace amida entre un grupo de ácido carboxílico de la fórmula VII y un grupo amino de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula VIII,

desprotegiendo un compuesto de la fórmula VIII para formar un compuesto de la fórmula IX, y uniendo el compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula IX

formando un enlace sulfonamida entre un grupo de cloruro de sulfonilo del compuesto de la fórmula II y un grupo amino del compuesto de la fórmula IX para formar un compuesto de las fórmulas I o Ia.

8. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de las fórmulas I o Ia, según las reivindicaciones 1 a 6, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en cualquier proporción o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de las fórmulas I o Ia, según las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis.

10. El uso según la reivindicación 9, para el tratamiento de la formación anormal de trombos, infarto agudo de miocardio, angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica o angioplastia coronaria trasluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente, injerto de derivación de las arterias coronarias o periféricas, estrechamiento del lumen de los vasos, restenosis después de angioplastia coronaria o venosa, mantenimiento de la abertura de acceso vascular en los pacientes de hemodiálisis a largo plazo, formación de trombos patológicos que se producen en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla o de cadera, un riesgo de tromboembolia pulmonar, o coagulopatía intravascular sistémica diseminada que se produce en los sistemas vasculares durante el choque septicémico, algunas infecciones víricas o el cáncer, o reducción de una respuesta inflamatoria, tratamiento o profilaxis de enfermedad coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, restenosis después de angioplastia, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, fallo multiorgánico y trastorno de coagulación intravascular diseminada, o tratamiento de trombosis de venas profundas y venas proximales, que se pueden producir después de cirugía.

11. Preparación de combinación que consiste en un compuesto de las fórmulas I o Ia como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 6, un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico y un agente antiplaquetas o anticoagulante obtenible en el mercado.