Carbamoil-ciclohexanos para el tratamiento de la manía aguda.

Derivados del (tio)-carbamoil-ciclohexano de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

R1 y R2 son cada uno,

independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R1 y R2forman un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente;

X es O o S;

n es 1 ó 2;y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diasterómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/oformas polimórficas del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en un procedimiento detratamiento de manía aguda caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 3 a 12 mg/día.

Carbamoil-ciclohexanos para el tratamiento de la manía aguda Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados del (tio) -carbamoil-ciclohexano, concretamente la trans-4-{2-[4 (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la manía aguda. Además, la presente invención se refiere al tratamiento de la manía aguda mediante la administración de derivados del (tio) -carbamoil-ciclohexano, concretamente la trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Antecedentes de la invención El trastorno bipolar en los Estados Unidos afectan a 5, 7 millones de adultos o aproximadamente al 2, 6% de la población de 18 años y mayores cualquier año dado y tiene un impacto económico importante en nuestra sociedad. En un estudio de 1991 realizado por el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos, se atribuyó un coste anual estimado de 45 mil millones de dólares a los trastornos bipolares sólo en los Estados Unidos (Wyatt R J, Henter I., Soc. Psychiatr y Psychiatr. Epidemiol., 30 (5) , 213-9, 1995) . En el año 2000, este trastorno fue clasificado como la quinta causa que conduce a invalidez en adultos de entre 15 y 44 años (World Health Organization, World Health Report 2001, “Mental Health: New Understanding, New Hope.” http://www.who.int/whr/2001/en/ 2001) .

El trastorno bipolar es una enfermedad crónica compleja que produce alteraciones drásticas de humor y alteraciones no habituales en la energía y el comportamiento, resultando en última instancia en trastornos funcionales; está asociado con una morbilidad y mortalidad significativas. Se manifiesta como alteraciones en el humor y la energía, desde euforia y excitabilidad hasta depresión y retardo psicomotor (Goodwin y Jamison, 1990, (Goodwin FK, Jamison KR. En: Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 642-647, 1990) ) y está asociada con una morbilidad y mortalidad significativas. Las tasas de suicidio entre esta población están entre las más altas de todas las enfermedades psiquiátricas (Müller-Oerlinghausen y col., Lancet, 359 (9302) , 241-7, 2002) . El trastorno bipolar se trata por fases, presentando cada fase su propio conjunto de desafíos para el médico responsable. La manía bipolar representa una de cada siete urgencias psiquiátricas. La manía aguda y episodios mixtos están habitualmente asociados a alteraciones graves del comportamiento, físicas, funcionales y cognitivas, todas las cuales pueden tener importantes consecuencias personales y sociales. Para la mayoría, la manía bipolar constituye una urgencia médica que requiere ingreso hospitalario para garantizar la seguridad inmediata del paciente u otros y un alivio sintomático rápido (Keck, British Medical Journal, 327 (7422) , 1002-3, 2003) .

Actualmente hay diversos agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de la manía aguda, incluyendo estabilizantes de humor, anticonvulsionantes y antipsicóticos, todos los cuales se puede usar como único tratamiento o en tratamientos combinados. En los últimos años, han sido autorizados los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol) para el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar. Los antipsicóticos de primera y segunda generación se usan en casos agudos en combinación con estabilizantes del humor para lograr un control más rápido de los síntomas en pacientes muy agitados cuyo tratamiento también requiere hospitalización.

En comparación con agentes convencionales, el perfil de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos es más favorable. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos se han asociado con un mayor riesgo de efectos secundarios metabólicos, incluyendo ganancia de peso corporal, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y diabetes del tipo II. Debido a este mayor riesgo, la FDA exige una etiqueta de advertencia sobre la diabetes en todos los antipsicóticos atípicos. Otros efectos secundarios habitualmente asociados con las opciones de tratamiento actualmente disponibles para la manía aguda en pacientes bipolares incluyen temblores, ralentización psicomotora, alteraciones cognitivas, reagudización de la agitación, nefrotoxicidad, función tiroidea alterada y disfunción sexual.

Por tanto, a pesar de las sustanciales ventajas del tratamiento farmacológico del trastorno bipolar, las necesidades del tratamiento todavía no están cubiertas con los tratamientos actualmente disponibles y solo un pequeño porcentaje de los pacientes se benefician de forma permanentes del tratamiento (Sachs, J. Clin. Psychopharmacol., 23 (3 Suppl 1) , S2-8, 2003) . Un significativo porcentaje de los pacientes no responden totalmente a estas opciones de tratamiento y continúan experimentando síntomas débiles e incluso recaídas. Esto se atribuye en parte a la falta de eficacia de la medicación actualmente disponible, la generación de efectos secundarios intolerables y el aumento de los costes del tratamiento (especialmente si se usan tratamientos combinados) . Estos inconvenientes limitan su aplicabilidad y provocan o contribuyen a la no adherencia al tratamiento del paciente. Todavía no se han establecido estrategias óptimas de tratamiento agudo y a largo plazo para la manía bipolar aguda. Todavía son necesarios tratamientos más eficaces con perfiles mejorados de efectos secundarios para mejorar los resultados agudos, así como a largo plazo, en estos pacientes sin que exista la posibilidad de inducir una depresión o un ciclo rápido.

La publicación de la patente estadounidense nº 2006/0229297 desvela derivados del (tio) -carbamoil-ciclohexano que son ligandos preferidos de los subtipos D3 y D2 de receptores de dopamina, que tienen la fórmula:

X R2

en la que R1, R2, X y n son tal como se definen en el presente documento.

La solicitud de patente húngara nº P0700339 desvela sales de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, Ndimetilcarbamoil-ciclohexilamina. Un compuesto concreto desvelado en la misma es el hidrocloruro de trans-4-{2-[4 (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina, que también es conocido como hidrocloruro de trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, cuya fórmula estructural se muestra a continuación:

HCl O CH3

Estos derivados del (tio) -carbamoil-ciclohexano son antagonistas del receptor D3/D2 de dopamina activos vía oral y muy potentes, que se adhieren con significativamente mayor intensidad a los receptores D3 que a los D2. El antagonismo con el receptor D3 es de aproximadamente un orden de magnitud mayor que el antagonismo con el receptor D2, lo cual se cree que contrarresta algunos de los efectos secundarios extrapiramidales producidos por los antagonistas del receptor D2. Algunos compuestos, por ejemplo, el hidrocloruro de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina, tienen otra característica única, que es que, in vivo, actúan como un “estabilizador del sistema dopamínico”. En este aspecto, tiene una acción dopaminérgica preferencial en las regiones límbicas y muestra una actividad tanto agonista (parcial) como antagonista sobre los receptores D2 presinápticos de modulación de biosíntesis (y liberación) dependiendo del estado funcional del sistema dopaminérgico concreto.

Además de la mayor afinidad relativa por los receptores D3 de dopamina que por los D2, el hidrocloruro de trans-4-{2[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina tiene una baja actividad en otros sitios de los receptores, tales como los sitios 5-HT2C, H1 de histamina y adrenérgicos de los receptores, lo que sugiere una menor manifestación de efectos secundarios tales como síntomas extrapiramidales (EPS) y ganancia de peso corporal. El hidrocloruro de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina también tiene una gran afinidad por, y es un agonista parcial de, los receptores 5-HT1A de serotonina, indicando que también puede ser eficaz en el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con el trastorno bipolar.

El documento WO 2008/1411135 se refiere a formas solvato y cristalinas de hidrocloruro de trans-1-{4-[2-[4- (2, 3diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea y su uso para tratamiento en el tratamiento de afecciones tales como manía, manía aguda, trastorno bipolar así como manía aguda asociada a trastorno bipolar, en el... [Seguir leyendo]

1. Derivados del (tio) -carbamoil-ciclohexano de fórmula (I)

() n NH R1

Cl Cl

N

NN

X R2

(I)

en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R1 y R2 forman un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X es O o S;

n es 1 ó 2;

y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diasterómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o formas polimórficas del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en un procedimiento de tratamiento de manía aguda caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 3 a 12 mg/día.

2. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}-N, Ndimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o formas polimórficas de la misma.

3. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es hidrocloruro de trans-4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil}N, N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o hidratos y/o solvatos y/o formas polimórficas de la misma.

4. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 3, 0 mg/día.

5. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 4, 5 mg/día.

6. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 1-3, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 6 mg/día.

7. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 9 mg/día.

8. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz es 12 mg/día.

9. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente eficaz se divide en una, dos, tres o cuatro dosis al día.

10. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la manía aguda está asociada con trastorno bipolar.

11. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno bipolar es trastorno bipolar I.

12. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno bipolar es trastorno bipolar II.

13. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado 40 porque el trastorno bipolar es trastorno ciclotímico.

14. Derivado del (tio) -carbamoil-ciclohexano para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la manía aguda está asociada con episodios maniacos agudos y mixtos Figura 1