BACTEROIDES CECT 7771 Y SU USO EN LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE SOBREPESO, OBESIDAD Y ALTERACIONES METABÓLICAS E INMUNOLÓGICAS.

Bacteroides CECT 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso,

obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas.

La presente invención se refiere a una cepa de Bacteroides uniformis con número de depósito CECT 7771, así como a sus componentes celulares, metabolitos y/o moléculas secretadas. Es también objeto de la invención, una composición (nutritiva o farmacéutica) que comprende al menos uno de los productos anteriores.

Asimismo, la presente invención también hace referencia al uso de una cepa de Bacteroides uniformis; preferentemente CECT 7771, o de los componentes celulares, metabolitos y/o moléculas secretadas de dicha cepa; o de una composición que los comprenda, para la prevención y/o tratamiento de alteraciones tales como sobrepeso, obesidad, hipertrofia de adipocitos, esteatosis hepática o hígado graso, dislipemia, hiperglicemia, resistencia a insulina y diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, disfunción del sistema inmune, reducción de las defensas frente a infecciones, y desequilibrio en la composición de la microbiota intestinal.

Sector de la técnica La presente invención se encuadra dentro del campo farmacéutico y de la alimentación. En concreto, la presente invención se refiere a la cepa Bacteroides uniformis CECT 7771, a sus componentes celulares, metabolitos, y moléculas secretadas, ya composiciones que comprendiendo al menos uno de los productos anteriores, pueden comprender además otros microorganismos u otros compuestos con actividad biológica. Asimismo, la presente invención también se refiere al uso de una cepa de la especie B. uniformis o al uso de la cepa CECT 7771 para la prevención y/o tratamiento de alteraciones como son el sobrepeso, la obesidad, la esteatosis hepática o hígado graso, la dislipemia y, en particular, la hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia; la hiperglicemia, resistencia a insulina y la diabetes, preferiblemente diabetes Mellitus tipo 2 y diabetes gestacional; el síndrome metabólico, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción del sistema inmune asociado o no a estas patologías, preferentemente la inflamación en tejidos periféricos (adiposo y páncreas) y la reducción de las defensas frente a infecciones, y el desequilibrio en la composición de la microbiota intestinal.

Estado de la técnica anterior

El sobrepeso y la obesidad constituyen, actualmente, uno de los principales problemas de salud pública debido a su creciente prevalencia y co-morbilidades. Entre éstas se incluyen por ejemplo la dislipemia, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis, la esteatosis hepática o higado graso, el sindrome metabólico, la hipertensión y algunos tipos de cáncer.

La obesidad se produce como consecuencia de un desequilibrio positivo y prolongado entre la ingesta y el gasto energético, que conlleva aumento excesivo del peso y la grasa corporal. En el control del balance energético intervienen péptidos y hormonas sintetizados por el sistema neuroendocrino que permiten la comunicación entre diversos tejidos y órganos periféricos y, el sistema nervioso central que, globalmente, contribuyen a regular el peso corporal. En el COntrol de la ingesta a largo plaz.o SOn primordiales las señales que emanan del tejido adiposo (Ieptina) y el páncreas (insulina) (Konturek et ar., 2004. J Physiol Phannacol. , 55: 137-154) . La insulina es la hormona más importante en la regulación del buen funcionamiento del tejido adiposo y la acumulación de triglicéridos en el mismo, y en la captación de la glucosa. En el tejido adiposo nonnal sensible a la insulina el almacenamiento de grasa se produce aquí, como respuesta a la insulina y otras hormonas (Ieptina) , mediante la estimulación de la lipoproteín lipasa e inhibición de la lipólisis. Sin embargo, el acúmulo excesivo de ácidos grasos en el tejido adiposo asociado a la obesidad reduce la sensibilidad a la insulina, lo que promueve el acumulo de ácidos grasos libres en forma de triglicéridos en otros órganos y tejidos (hígado, músculo, corazón, etc.) , y causa alteraciones en la producción o sensibilidad a la leptina, y el aumento de la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, lo que conlleva a su vez. mayor riesgo de desarrollo de enfermedades asociadas (síndrome metabólico, hipertensión, diabetes, enfennedades cardiovasculares, etc.) . En el sistema nervioso central, la señalización por insulina también es esencial para el control del balance energético y la homeostasis de la glucosa, y es dependiente de su interacción con otros factores reguladores, como la leptina, que actúan conjuntamente como factores anorexigénicos, reduciendo la ingesta (Gerozissis K., 2004. Eur J Pharmacol. , 490 (1-3) : 59-70) . La leptina es una hormona/adipoquina sintetizada principalmente por el tejido adiposo y, en menor medida, por otros tejidos como el estómago, y su secreción es estimulada por la insulina. A nivel del sistema nervioso central , la leptina suprime el apetito, aumenta el gasto energético e interviene en procesos vitales como la función de células 13 pancreáticas favoreciendo la secreción de ínsulina (La Cava A, Matarese G. The weight of leptin in immunity. Nat Rev Immunol. 2004 May;4 (5) :371-9) . A nivel periférico, la leptina actúa reduciendo la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y aumentando la oxidación lipídica. No obstante, en sujetos obesos las concentraciones periféricas de esta adipoquina son anormalmente elevadas y se produce una resistencia a la misma. Las altas concentraciones de leptina en sujetos obesos, además de constituir un marcador de alteraciones metabólicas, puede modificar la respuesta inmunitaria y contribuir al estado de inflamación asociado a la obesidad.

La esteatosis hepática o hígado graso no alcohólico es una alteración con alto grado de asociación con la obesidad y se presenta hasta en un 50% de individuos obesos, tanto niños como adultos, constituyendo la principal enfennedad hepática actualmente. Asimismo, las dislipemías (hipertrígliceridemía e hípercolesterolemía) se asocian a la obesidad, la diabetes Mellitus tipo 2 y la hipertensión y constituyen el principal factor de riesgo de patologías cardiovasculares. La reducción de las concentraciones de triglicéridos y colesterol en el suero de sujetos con concentraciones anormalmente elevadas de estos parámetros bioquímicos son beneficiosas y, muy especialmente, la reducción del colesterol LDL ya que se considera un claro factor de riesgo de patologias cardiovasculares y su disminución está relacionada con una reducción de la morbilidad y la mortalidad total por patologías cardiovasculares a largo plaz.o. En este contexto el hígado juega una función importante porque es el principal órgano encargado del mantenimiento de la homeostasis del colesterol (mantenimiento de concentraciones fisiológicas) . El hígado produce la síntesis del 15% del colesterol de novo, y esté proceso está, a su vez, regulado por el colesterol de la dieta. Los niveles de colesterol se mantienen en un nivel conslante por diferenles mecanismos, induyendo (i) la regulación de la actividad y concentración de la enzima la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (ii) la regulación de la enzima acil-CoA:colesterol aci"ransferasa, ACAT, que controla el exceso de colesterol intracelular libre y su transfonnación en esteres de colesterol que es en la fonna en la que son transportados. y (iii) la regulación de la expresión de los receplores hepáticos de la lOl que penniten la absorción del colesterol del plasma y el transporte reverso de ésle por la HOl. El colesterol recién fonnado en el hlgado es liberado a la san!~re, inicialmente, en fonna de lipoprotelnas de muy baja densidad (VlOl) y puede contribuir a su aumento. N () obstante, el hígado también contribuye a la eliminación del colesterol en sangre mediante varios mecanismos: (i) la conversión en ácidos biliares, (ii) el transporte del exceso de colesterol hacia el intestino para su excr, edón fecal y (iii) [a conversión de VLOL a LOLc y TG que serán utilizados como fuentes de energla en tejidos <extra-hepáticos. Las alteraciones en el metabolismo lipldico que afectan al perfil de lípidos en sangre y su acumulación en tejidos periféricos también pueden darse en sujetos no obesos, precediendo a la obesidad, o bie·n producirse por causas distintas a la obesidad incluyendo las de origen genético (e.g. enfermedades congénitas) , infeccioso (e.g. hepatitis vírica) , autoimmune, nutricional

(e.g. malnutrición) o derivadas de airas situaciones dlnicas o tratamientos fannacológicos (e.g. uso de fánnacos) .

la obesidad también se considera un estado de inflamación crónica leve, caracterizado por una elevada producción de citoquinas, adipoquinas y otras protelnas pro-inflamatorias en el tejido adiposo asl como en airas tejidos periféricos y a nivel sistémico, que contribuyen a las alteraciones metabólicas que pueden sufrir estos individuos de fonna pennanente, como la diabetes; Mellitus tipo 2 Y las palologlas cardiovasculares (Tilg y Moschen, 2006. Nat Rev fmmunOf., 6: 772-783) . Entre los factores inflamatorios relacionados con la obesidad y alteraciones metabólicas, destacan [a citoquina pro-inflamatoria TNF-a. En particular. el TNF-a reduce la expresión de genes invotucrados en la acción de la insulina (por ejemplo la del gen de su receptor) , atenúa la sei'lalización por insulina e inhibe la acción de la lipoproteln lipasa estimulada por la insulina. Esto favorece el desarrollo de resistencia a insulina y de esteatosis hepática. la función de citoquinas proinflamatorias en esle proceso se ha puesto de manifiesto también mediante el uso de fánnacos basados en anticuerpos anti-TNF-a para mejorar pato[ogias como la esteatosis hepática y la diabetes Mellitus tipo 2 (Tilg Y Moschen. 2006. Na! Rev Immunol., 6: 772-783) .

1. Cepa de Bacleroides unifolmis con número de depósito CECT 7771 .

2. Cepa derivada de la cepa según la reivindicación 1.

3. Cepa derivada según la reivindicación 2, donde dicha cepa es un mutante genéticamente modificado.

4. Cepa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha cepa está en forma de células viables o en forma de células no viables.

5. Componente celular, meta bolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones, obtenible a partir de la cepa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Composición que comprende la cepa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones, según la reivindicación 5; o cualquier combinación de los mismos.

7. Composición según la reivindicación 6, donde ademas comprende al menos un microorganismo adicional ylo sus componentes celulares, metabolitos o moléculas secretadas, o cualquier combinación de los mismos.

8. Composición según la reivindicación 7, donde el microorganismo adicional es una bacteria intestinal o una bacteria láctica.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde además comprende al menos un componente bioactivo.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde dicha composición es una composición farmacéutica.

11. Composición según la reivindicación 10, donde además comprende, al menos, un vehiculo ylo un excipiente farmacélllicamente aceptables.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, donde dicha composición se presenta en una forma adaptada a la administración oral, sublingual, nasal, intracatecal, bronquial, linfatica, rectal, transdérmica, inhalada o parenteral.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde dicha composición es una composición nutritiva.

14. Composición según la reivindicación 13, donde dicha composición se selecciona entre un alimento, un suplemento, un nutracéulico, un probiótico o un simbiótico.

15. Composición según la reivindicación 14, donde dicho alimento se selecciona de la lista que comprende: producto lácteo, producto vegetal, producto cámico, aperitivo, chocolate, bebida o alimento infantil.

16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, donde dicha composición tiene una concentración de la cepa de entre 103 y 101 ( unidades formadoras de colonias (ufe) por gramo o mililitro de composición final.

17. Uso de la cepa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; o del componente celular, meta bolito, molécula secretada o de cualquiera de sus combinaciones, según la reivindicación 5, para la fabricadón de una composición farmacéutica, de un medicamento o de una , :omposición nutritiva.

18. Uso de una cepa de Bacteroides uniformis; o uno de sus componentes celulares, melabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento ylo prevención de hipertrofia de adipocitos.

19. Uso de una cepa de Bacferoides uniformis; o uno de sus componentes celulares, melabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para eltralamiento VIo :prevención de estealosis hepática o hígadO graso.

20. Una cepa de Bacferoides unifonnis; o uno de sus componentes celulares, metabolilos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos: o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para su uso en el tratamiento ylo prevención de dislipemia.

21. La cepa de Bacleroides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas seaetadas

o una combinación de los mismos; o la composición, l;egun la reivindicación 20, donde la dislipemia es una hipertrigliceridemia, una hipercoleslerolemia o una combinación de las mismas.

22. Una cepa de Bacteroides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para su uso en el tratamiento '110 prevención de una enfermedad cardiovascular.

23. Uso de una cepa de Baeferoides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinadón de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento yl0 prevención de hiperglucemia.

24. Uso de una cepa de Baeferoides uniformis; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para et tratamiento y/o prevención de resistencia a insulina y/o diabetes.

25. Uso de la cepa de Baetero/des uniforro/s; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas o una combinación de los mismos; o la comp, :>sición, segun la reivindicación 24, donde la diabetes es diabetes MeUilus tipo 2 o diabetes gestacionat.

26. Uso de una cepa de Baeteroides uniformis; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una cornposición que comprenda algullO de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sindrome metabólico.

27. Una cepa de Bacleroides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para su uso en el tratamiento y/o prevención de hipertensión.

28. Uso de una cepa de Baeteroides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para mejorar la función del sistema inmunitario de un sujeto, respecto de un control no tratado.

29. Uso de una cepa de Baeferoides uniformis; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para reducir la inflamadón de tejidos periféricos.

30. Uso de una cepa de Bacleroides uniforrois; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento '110 prevención de una infección.

. Uso de una cepa de Bacteroides uniformis; o uno de sus componentes celulares, metabolitos, moléculas secretadas, o una combinación de los mismos; o una composición que comprenda alguno de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para restablecer la composición de la microbiota intestinal y reducir la concentración de potenciales patógenos.

32. Uso de la cepa según una cualquiera de las reivindicaciooes 1 a 4; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o de cualquiera de sus combinaciones, segun la reivindicación 5; o la composición segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, para la fat.ricaciÓn de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfennedad o alteración metabólica.

33. Uso de la cepa; o el componente celular, m·etabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según fa reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sobrepeso u obesidad.

34. Uso de la cepa; o el componente cetular, mctabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, segun fa reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertrofia de adipocitos.

35. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición; según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de esteatosis hepática o hígado graso.

36. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, segun la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento '110 prevención de dislipemia.

37. Uso de la cepa; o el componente celular, melabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 36, donde la dislipemia es una hipertrigliceridemia, una hipercolesterolemia o una combinaciÓfl de las mismas.

38. Uso de la cepa; o el componente celular, rnetabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición; según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cardiovascular.

39. Uso de la cepa; o el componente celular, rTletabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hiperglucemia y/o una enfermedad asociada.

40. Uso de la cepa; o el componente celular, rnetabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicaci.on 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de resistencia a insulina y/o di.abetes.

. Uso de la cepa; o el componente celular, rnelabolilo, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 40, donde la diabetes es diabetes Mellilus tipo 2 o diabetes gestacional.

42. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de síndrome metabólico.

43. Uso de la cepa; o el componente celular, rnetabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión.

44. Uso de la cepa; o el componente celular, Ifletabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para mejorar la función del sistema inmunitario de un sujeto, rE!specto de un control no tratado.

45. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para reducir la inflamación de tejidos periféricos.

46. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección.

47. Uso de la cepa; O el componente celular, metabolito, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicac~ón 32, para la fabricación de un medicamento para restablecer la composición de la microbiota intestinal y reducir la concentración de potenciales patógenos en un sujeto, respecto de un control no tralado.

48. Uso de la cepa; o el componente celular, metabolilo, molécula secretada o cualquiera de sus combinaciones; o la composición, según la reivindicación 47, donde el sujeto es un sujeto con sobre peso o un sujeto con obesidad.

49. Un método para mejorar el aspecto corporal de un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto la cepa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; o el componente celular, metabolito, molécula secretada o de cualquiera de sus combinaciones, según la reivindicación 5; o una composición nutritiva según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, para reducir la ganancia de peso corporal o provocar la pérdida de peso oon finalidad cosmética.