Aumento de la inmunidad de las mucosas tras sensibilización parenteral.

Uso de una segunda composición inmunógena que comprende uno o más antígenos en la fabricación de unmedicamento para la administración por la mucosa para generar una respuesta inmune en un sujeto en el que se haadministrado ya al sujeto por vía parenteral una primera composición inmunógena que comprende los mencionados unoo más antígenos,

en el que dichos antígenos son sacáridos capsulares procedentes de Haemophilus influenzae de tipo B(Hib).

Aumento de la inmunidad de las mucosas tras sensibilización parenteral

Campo técnico

La presente invención se refiere en general a la inmunización de las mucosas por uno o más antígenos tras la administración parenteral del mismo o diferentes antígenos. Se describe también el uso de estos sistemas que aumentan la inmunidad de las mucosas para inducir las respuestas inmunes posteriores.

Antecedentes de la invención Sería deseable el desarrollo de vacunas que activasen la inmunidad, particularmente la inmunidad de las mucosas, frente a diversos patógenos. Muchos patógenos que producen enfermedades, tales como bacterias, virus, parásitos y otros microbios, se transmiten a través de superficies de las mucosas.

Un ejemplo de un virus que se piensa que se transmite a través de las superficies de las mucosas es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . El SIDA está reconocido como uno de los mayores riesgos para la salud los que se enfrenta la medicina moderna y la transmisión sexual del VIH en todo el mundo es la principal causa de SIDA. No existen, todavía, curas o vacunas para el SIDA.

En 1983-1984, tres grupos identificaron de forma independiente el agente etiológico sospechoso de producir el SIDA. Véase, por ejemplo, Barre-Sinoussi y col. (1983) Science 220: 868-871; Montagnier y col., en Human T-Cell Leukemia Viruses (Gallo, Essex & Gross, eds., 1984) ; Vilmer y col. (1984) The Lancet 1: 753; Popovic y col. (1984) Science 224: 497-500; Levy y col. (1984) Science 225: 840-842. Estos aislados se denominaron de forma diversa como virus asociado a linfadenopatía (LAV) , virus de tipo III linfotrópico de linfocitos T humanos (HTLV-III) , o retrovirus asociado a SIDA (ARV) . Todos estos aislados son cepas del mismo virus, y fueron denominados en conjunto posteriormente como Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) . Con este aislamiento de los virus relacionados que producen el SIDA, las cepas denominadas originalmente como VIH se denominan ahora VIH-1 y el virus relacionado se denomina VIH-2. Véanse, por ejemplo, Guyader y col. (1987) Nature 326: 662-669; Brun-Vezinet y col. (1986) Science 233: 343-346; Clavel y col. (1986) Nature 324: 691-695. En consecuencia, existe una necesidad en la técnica de composiciones y procedimientos adecuados para tratar y/o evitar la infección por VIH a nivel mundial.

Se ha recopilado una gran cantidad de información acerca del virus VIH, y se han examinado algunas dianas para el desarrollo de la vacuna que incluyen los productos de los genes env, Gag, pol y tat codificados por VIH. Se ha descrito también la inmunización con polinucleótidos naturales y sintéticos que codifican el VIH, tal como se describe, por ejemplo, en el documento PCT/US99/31245 de propiedad compartida y las referencias citadas en el anterior. Además, se han administrado polinucleótidos que codifican el VIH en diversos intentos por identificar una vacuna. (Véase, por ejemplo, Bagarazzi y col. (1999) J. Infect. Dis. 180: 1351-1355; Wang y col. (1997) Vaccine 15: 821-825) . Un vector del alfavirus de la encefalitis equina de Venezuela (VEE) competente para la replicación que transporta el dominio matriz/cápsida de VIH que podría estimular respuestas CTL se ha administrado por vía subcutánea a animales (Caley y col. (1997) J. Virol. 71: 3031-3038) . Además, también se ha demostrado que los vectores de alfavirus derivados del virus Sindbis estimulan respuestas específicas para gag de VIH en animales (Gardner y col. (2000) J. Virol. 74:11849-11857) . De forma similar, se han administrado también péptidos de VIH a sujetos animales (Staats y col. (1997) AIDS Res Hum Retroviruses 13:9 45-952; Belyakov (1998) J. Clin. Invest. 102: 2072) .

Un ejemplo de una bacteria que se puede transmitir a través de las superficies de la mucosa es Neisseria meningitidis (N. meningitidis o N.men.) . Neisseria meningitidis, un agente causante de la meningitis bacteriana y de la sepsia. Los meningococos se dividen en grupos serológicos basándose en las características inmunológicas de los antígenos de la cápsula y de la pared celular. Actualmente, los serogrupos reconocidos incluyen A, B, C, W-135, X, Y, Z y 29E. Los polisacáridos responsables de la especificidad del serogrupo se han purificado a partir de algunos de estos grupos, incluyendo A, B, C, W-135 e Y. Véanse, también los documentos WO 00/66791; WO 99/24578; WO 00/71574; WO 99/36544; WO 01/04316; WO 99/57280; WO 01/31019; WO 00/22430; WO 00/66741; WO 00/71725; WO 01/37863; WO 01/38350; WO 01/52885; WO 01/64922; WO 01/64920; WO 96/29412; y WO 00/50075.

N. meningitidis serogrupo B (denominado “MenB” o “NmB” en el presente documento) representa un gran porcentaje de meningitis bacteriana en bebés y niños que residen en los Estados Unidos y Europa. El organismo produce también una sepsia fatal en adultos jóvenes. En adolescentes, vacunas de MenB experimentales consistentes en vesículas de proteínas de membranas externas (OMP) son algo protectoras. Sin embargo, no se ha observado protección en bebés vacunados, el grupo de edad con mayor riesgo de enfermedad. Adicionalmente, las vacunas de OMP son específicas del serotipo y el subtipo, y las cepas MenB dominantes están sujetas a una variación geográfica y temporal, lo que limita la utilidad de dichas vacunas.

Se han desarrollado vacunas basadas en polisacáridos capsulares eficaces contra la enfermedad meningocócica producida por los serogrupos A, C, Y y W135. Además, se ha descrito una vacuna de combinación MenB/MenC. Véase el documento WO 99/61053. Sin embargo, intentos similares para desarrollar una vacuna del polisacárido MenB han fracasado debido a la mala inmunogenicidad del polisacárido MenB de la cápsula (denominado “MenB PS” en el presente documento) . MenB PS es un homopolímero del ácido (N-acetil (a 2->8) neuramínico. Escherichia coli K1 tiene un polisacárido capsular idéntico. Los anticuerpos estimulados por MenB PS reaccionan en cruzado con el ácido polisiálico del hospedador (PSA) . PSA se expresa abundantemente en tejido fetal y de recién nacido, especialmente en las moléculas de adhesión celular neural (“NCAM”) que se encuentran en el tejido cerebral. PSA se encuentra también en una menor extensión en tejidos adultos, que incluyen riñón, corazón y el nervio olfatorio. De esta manera, la mayor parte de los anticuerpos dirigidos contra MenB PS son también autoanticuerpos. Dichos anticuerpos tienen por tanto el potencial para afectar de forma adversa el desarrollo del feto, o de precipitar una respuesta autoinmune.

Se han preparado derivados de MenB PS en un intento de soslayar la mala inmunogenicidad de MenB PS. Se han descrito, por ejemplo, derivados de MenB PS C3-C8 N-acil sustituidos. Véase, la Publicación EP Nº 504.202 B de Jennings y col. de forma similar, la Patente de los Estados Unidos Nº 4.727.136 de Jennings y col, describe una molécula de MenB PS N propionilada denominada “NPr-MenB PS” en el presente documento. Se ha notificado que ratones inmunizados con glicoconjugados de NPr-MenB PS estimulaban mayores títulos de anticuerpos de IgG. Jennings y col. (1986) J. Immunol. 137: 1708. En conejos, usando el derivado se produjeron dos poblaciones distintas de anticuerpos, supuestamente asociadas con dos diferentes epítopos, uno compartido por MenB PS natural y uno no compartido. Se encontró que la actividad bactericida en la población de anticuerpos no reaccionaba en cruzado con MenB PS. Jennings y col. (1987) J. Exp. Med. 165: 1207. La identidad del (de los) epítopo (s) de la superficie bacteriana que reaccionaban con los anticuerpos protectores estimulados por este conjugado sigue siendo desconocida. También, debido a que un subconjunto de anticuerpos estimulados por esta vacuna tiene autorreactividad con el ácido polisiálico hospedador (Granoff y col. (1998) J. Immunol. 160: 5028) , la seguridad de esta vacuna en seres humanos sigue siendo indeterminada. De esta manera, es fácilmente evidente que la producción de una vacuna segura y eficaz frente a MenB sería particularmente deseable.

Los antígenos cancerosos (tumorales) forman otra amplia clase de antígenos para los cuales sería deseable tener vacunas seguras y eficaces. (Véanse, por ejemplo, Moingeon (2000) Vaccine 19: 1305-1326; Rosenberg (2001) Nature 411: 380-384) . Se han identificado diversos antígenos específicos de tumor y se han intentado desarrollar vacunas basadas en células completas o en lisados tumorales sin caracterizar. Moingeon, más arriba. Sin embargo, no se han demostrado actualmente vacunas para diversos cánceres.

Se han descrito algunos procedimientos de inmunización con refuerzo de la sensibilización en particular, se han descrito inmunizaciones genéticas que... [Seguir leyendo]

1. Uso de una segunda composición inmunógena que comprende uno o más antígenos en la fabricación de un medicamento para la administración por la mucosa para generar una respuesta inmune en un sujeto en el que se ha administrado ya al sujeto por vía parenteral una primera composición inmunógena que comprende los mencionados uno o más antígenos, en el que dichos antígenos son sacáridos capsulares procedentes de Haemophilus influenzae de tipo B (Hib) .

2. Uso de una primera composición inmunógena que comprende uno o más antígenos y una segunda composición inmunógena que comprende uno o más antígenos en la fabricación de un medicamento para la administración parenteral de la primera composición inmunógena y la posterior administración por la mucosa de la segunda composición inmunógena para generar de esta forma una respuesta inmune en un sujeto, en el que los antígenos son sacáridos capsulares procedentes de Haemophilus influenzae de tipo B (Hib) .

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la administración por la mucosa es intranasal, intrarrectal o intravaginal.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la administración parenteral es transcutánea.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la primera composición inmunógena comprende además una micropartícula.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la segunda composición inmunógena se administra usando una micropartícula.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que la micropartícula comprende PLG.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la respuesta inmune es una respuesta inmune sistémica.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que la respuesta inmune es una respuesta inmune de la mucosa.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la primera y la segunda composiciones inmunógenas son iguales.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la primera composición inmunógena comprende uno o más antígenos polipeptídicos.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que los antígenos de la segunda composición inmunógena comprenden polipéptidos.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que se administra al sujeto la primera composición inmunógena dos o más veces.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que se administra al sujeto la segunda composición inmunógena dos o más veces.

de la mucosa