Procedimiento para la preparación de atorvastatina y productos intermedios usados en dicho procedimiento.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo,

que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 7 con un compuesto de la siguiente fórmula 8 paraobtener un compuesto de la siguiente fórmula 9, y

(2) desproteger e hidrolizar el compuesto de fórmula 9 obtenido en la etapa (1) **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de atorvastatina y productos intermedios usados en dicho procedimiento

Campo técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de atorvastatina. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto intermedio novedoso para la preparación de atorvastatina y a un procedimiento para la preparación de atorvastatina usando el mismo.

Antecedentes de la técnica A los fármacos que presentan efectos reductores del colesterol a través de un mecanismo de inhibición de la actividad de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) , se les denomina generalmente "estatinas". Entre ellos, los compuestos de primera generación, desarrollados inicialmente, incluyen simvastatina, lovastatina, pravastatina y similares, los cuales son productos de fermentación, y los compuestos de segunda generación, que son fármacos sintéticos, incluyen atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y similares.

Entre ellos, la atorvastatina es un compuesto muy prometedor, que es el que ha demostrado la tasa más alta de crecimiento durante los últimos tres años, con una cuota de mercado de 13.200 millones de dólares en el año 2006. Asimismo, la tasa media de crecimiento anual fue de más del 20 %.

La Publicación de Patente Internacional Nº WO 89/07598, concedida a Warner-Lambert Company que produce comercialmente la atorvastatina, desvela un procedimiento para la preparación de atorvastatina. En esta patente, como se puede ver en el siguiente esquema de reacción (1) , se hace reaccionar un compuesto 1, 4-diona representado por la fórmula A con un intermedio quiral representado por la fórmula B, para obtener un compuesto representado por la fórmula C, el cual se convierte a continuación en atorvastatina:

En el esquema de reacción 1, la primera reacción comprende calentar a reflujo el compuesto de fórmula A y el compuesto de fórmula B en un disolvente hidrocarburo, tal como tolueno, ciclohexano o una mezcla de los mismos y poner en contacto el compuesto resultante de fórmula C con una solución ácida acuosa, tal como una solución acuosa de ácido clorhídrico.

Sin embargo, el procedimiento para la preparación de acuerdo con el esquema de reacción 1 presenta ciertos problemas en cuanto a que el tiempo de reacción de la primera reacción es muy largo (aproximadamente 100 horas) , lo que da lugar a un mayor número de reacciones secundarias y el rendimiento total del producto es tan solo de aproximadamente el 15 % porque no es fácil de eliminar los subproductos producidos.

La Publicación de Patente Internacional Nº WO 02/057274 desvela un procedimiento para la preparación de atorvastatina, en el que, como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2, un compuesto de fórmula (A) y un compuesto de fórmula (D) se dejan a reflujo y se condensan usando ácido acético en un disolvente xileno para preparar un compuesto de fórmula (E) , que se hidroliza a continuación obteniendo de este modo atorvastatina.

Sin embargo, en el procedimiento para la preparación de acuerdo con el esquema de reacción 2, el tiempo de reacción es muy largo (aproximadamente 44 horas) y, además, se requieren condiciones de reacción intensivas, debido a que la reacción debe llevarse a cabo a alta temperatura (no menos de 110 ºC) usando xileno, que tiene un alto punto de ebullición, como un disolvente de reacción. Además, es difícil eliminar el disolvente restante y la toxicidad del propio disolvente puede causar un grave problema en términos de seguridad para los trabajadores y, por lo tanto, no es adecuado aplicar el procedimiento para la preparación en los campos industriales reales. Además, existen problemas en el sentido del aumento de la producción de subproductos debido a un tiempo de reacción muy largo y a la dificultad de eliminar los subproductos.

La Publicación de Patente Internacional Nº WO 04/106299 desvela un procedimiento para la preparación de atorvastatina, en el cual como se muestra en el esquema de reacción 3 siguiente, un compuesto de fórmula F y un compuesto de fórmula B se dejan a reflujo y se condensan usando ácido piválico en una mezcla de disolventes de heptano, tolueno y tetrahidrofurano.

Sin embargo, en el procedimiento para la preparación de acuerdo con el esquema de reacción 3, el tiempo de reacción es muy largo (22-25 horas) , se requiere una temperatura de reacción alta, lo que conlleva un mayor número de reacciones secundarias y la realización de un procedimiento de separación y purificación usando cromatografía en columna con el fin de eliminar los subproductos producidos, lo que conduce a una disminución en el rendimiento de la reacción. Por lo tanto, no es adecuado aplicar el procedimiento para la preparación en los campos industriales reales.

La Publicación de Patente Internacional Nº WO 05/012246 desvela un procedimiento para la preparación de atorvastatina, en el cual, como se muestra en el siguiente esquema de reacción 4, un compuesto de fórmula H y un compuesto de fórmula I se dejan a reflujo en un disolvente tetrahidrofurano y el producto de reacción se separa y se purifica usando cromatografía en columna:

Al contrario que el compuesto 1, 4-diona desvelado en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 89/07598, el compuesto 1, 4-diona de fórmula H mostrado en el esquema de reacción 4 tiene una estructura muy similar a un compuesto 1, 4-diona, el cual se usa en la presente invención. Sin embargo, de modo similar al procedimiento para la preparación desvelado en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 89/07598, el procedimiento para la 30 preparación de acuerdo con el esquema de reacción 4 es difícil de aplicar en los campos industriales reales debido a

que el tiempo de reacción es muy largo (aproximadamente 2 días) y además porque el rendimiento del producto es tan solo de aproximadamente el 19 %.

Además, los procedimientos de preparación, desvelados en las patentes de Estados Unidos Nº 4.647.576 y

4.681.893 conllevan problemas en el sentido de que no se pueden producir productos ópticamente puros y aunque los productos se puedan separar en los productos puros, el procedimiento de separación y purificación es muy caro. Además, existen problemas en el sentido de que el tiempo de reacción es largo y se pierde no menos del 50 % del material de partida, lo que conduce a una disminución en el rendimiento de la reacción.

La razón de la obtención de estos resultados (tiempo de reacción largo y bajo rendimiento) con los procedimientos de preparación anteriores como se describen anteriormente es que en la posición del carbono 3 del compuesto reactante 1, 4-diona (fórmula A, F o H) existe un grupo sustituyente (por ejemplo, un compuesto amida o éster) y, por lo tanto, durante la reacción, la disposición estructural resultante del impedimento estérico de las posiciones de los carbonos 2 y 3 en la molécula del compuesto 1, 4-diona inhibe una reacción de ciclación con el intermedio quiral (fórmula B, D o 1) , lo que tiene como resultado una disminución en el rendimiento total de la reacción (J. Med. Chem., 1991, 34, 357 ~ 366) .

Divulgación de la invención

Problema técnico Los presentes inventores han llevado a cabo muchos estudios para desarrollar un procedimiento para la preparación de atorvastatina, que pueda superar los problemas descritos anteriormente existentes en la técnica anterior, y, en consecuencia, han sintetizado un compuesto intermedio novedoso (fórmula 7a) usando un compuesto 1, 4-diona (fórmula 5) , que no contiene un grupo sustituyente en la posición del carbono 3 y tiene una disposición estructural que puede ser fácilmente ciclada con un intermedio quiral y han desarrollado un procedimiento para la preparación de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante el uso del intermedio con una alta eficacia y un alto rendimiento, completando de este modo la presente invención.

Solución técnica La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de atorvastatina y proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 7 con un compuesto de la siguiente fórmula 8 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9, y

(2) desproteger e hidrolizar el compuesto de fórmula 9:

en la que A1y A2 son cada uno de ellos oxígeno y A3 es CH2; W es en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, OH, un alquilo de cadena lineal o ramificada 10 que tiene 1-8... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 7 con un compuesto de la siguiente fórmula 8 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9, y

(2) desproteger e hidrolizar el compuesto de fórmula 9 obtenido en la etapa (1)

[Fórmula 9]

en la que A1 y A2 son cada uno de ellos oxígeno y A3 es CH2; A4 es oxígeno o azufre;

W es en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, OH, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, fenilo o

en la que R6 es hidrógeno, metilo, etilo, tetrahidropiranilo, bencilo, trialquilsililo o triarilsililo, o R1 y R2 forman juntos oxígeno (=O) o - (CH2) n-, en la que n es 4 o 5, R3 es oxígeno o azufre, R4 es Cl, Br, F, I, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, fenilo, tritilo, OH, un alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono o fenoxi y R5 es oxígeno (=O) , un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, un alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un arilo o un ariloxi, en el que un arilo o un ariloxi no están sustituidos o están sustituidos con un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, un alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, nitro o halógeno, o un heteroarilo C6-C10 que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S; y Z es CH2COR8, en la que R8 es

R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o α, α-dimetilbencilo y R10 y R11 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono,

un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, bencilo o fenilo o R10 y R11 forman juntos - (CH2) 4-, (CH2) 5-, - (CH (R12) CH2) 3-, - (CH (R12) CH2) 4-, - (CH (R12) (CH2) 2CH (R12) ) -, - (CH (R12) (CH2) 3CH (R12) ) -, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH (R12) CH2-O-CH2CH2- o -CH (R12) CH2-O-CH2CH (R12) -, en la que R12 es un alquilo que tiene 1-14 átomos de carbono.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que, en la fórmula 7 a 9, A1 y A2 son oxígeno; A3 es CH2; A4 es 25 oxígeno; W es en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, OH, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo o fenilo o R1 y R2 forman juntos oxígeno (=O) o - (CH2) n-, en la que n es 4 o 5, R3 es oxígeno o azufre, R4 es Cl, Br, F, I, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, tritilo, fenilo, OH, metoxi, etoxi o fenoxi y R5 es oxígeno (=O) , metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi, fenilo, naftalenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, nitrofenilo, difluorofenilo o quinolinilo; y Z es -CH2COR8, en la que R8 es

o R9 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o α, α-dimetilbencilo y R10 y R11 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclohexilo, bencilo o fenilo o R10 y R11 forman juntos - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - (CH (R12) CH2) 3-, - (CH (R12) CH2) 4- (CH (R12) (CH2) 2CH (R12) ) -, (CH (R12) (CH2) 3CH (R12) ) -, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH (R12) CH2-O-CH2CH2- o - CH (R12) CH2-O-CH2CH (R12) -, en la que R12 es un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula 9 es un compuesto de la siguiente fórmula 9a:

4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula 9 es un compuesto de la siguiente fórmula 9b.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que A4 en el compuesto de fórmula 9 obtenido en la etapa (1) es azufre y el procedimiento comprende además una etapa de conversión de A4 que es azufre en oxígeno.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la desprotección y/o la hidrólisis de la 10 etapa (2) se lleva a cabo utilizando un metal alcalino.

7. Un compuesto de la siguiente fórmula 7a:

en la que A1 y A2 son oxígeno; A3 es CH2;

W es

o en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, OH, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono o fenilo o R1 y R2 forman juntos oxígeno (=O) o - (CH2) n-, en la que n es 4 o 5, R3 es oxígeno o azufre, R4 es Cl, Br, F, I, una cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, fenilo, tritilo, OH, un alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono o fenoxi y R5 es oxígeno (=O) , un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, un alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un arilo o un ariloxi, en el que un arilo o un ariloxi no están sustituidos o están sustituidos con un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, un alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, nitro o halógeno o un heteroarilo C6-C10 que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S; y Z es -CH2COR8, en la que R8 es

R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o α, α-dimetilbencilo y R10 y R11 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 átomos de carbono, bencilo o fenilo o R10 y R11 forman juntos - (CH2) 4-, (CH2) 5-, - (CH (R12) CH2) 3-, - (CH (R12) CH2) 4-, - (CH (R12) (CH2) 2CH (R12) ) -, - (CH (R12) (CH2) 3CH (R12) ) -, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH (R12) CH2-O-CH2CH2- o - CH (R12) CH2-O-CH2CH (R12) -, en la que R12 es un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono.

8. El compuesto de la reivindicación 7, que es un compuesto de la siguiente fórmula 7a:

en la que A1 y A2 son oxígeno; A3 es CH2; W es

en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, OH, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo o fenilo o R1 y R2 forman juntos oxígeno (=O) o - (CH2) n-, en la que n es 4 o 5, R3 es oxígeno o azufre, R4 es Cl, Br, F, I, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, tritilo, fenilo, OH, metoxi, etoxi o fenoxi y R5 es oxígeno (=O) , metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi, fenilo, naftalenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, nitrofenilo, difluorofenilo o quinolinilo; y Z es -CH2COR8, en la que R8 es

R9 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o α, α-dimetilbencilo y R10 y R11 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclohexilo, bencilo o fenilo o R10 y R11 forman juntos - (CH2) 4-, (CH2) 5-, - (CH (R12) CH2) 3-, - (CH (R12) CH2) 4-, - (CH (R12) (CH2) 2CH (R12) ) -, (CH (R12) (CH2) 3CH (R12) ) -, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH (R12) CH2-O-CH2CH2- o -CH (R12) CH2-O-CH2CH (R12) -, en la que R12 es un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono.

9. El compuesto de la reivindicación 8, que es un compuesto de la siguiente fórmula 7b:

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 7a, que comprende la ciclocondensación de un compuesto de la siguiente fórmula 5 y un compuesto de la siguiente fórmula 6 para obtener un compuesto de fórmula 7a:

en la que A1, A2, A3, W y Z son como se ha definido en la reivindicación 7.