Anticuerpos antiesclerostina.

un anticuerpo antiesclerostina para uso en un método para inhibir la reabsorción del hueso en un ser humano,

comprendiendo el método administrar al ser humano un anticuerpo antiesclerostina en una cantidad de 1 mg/kg a5 mg/kg, donde el anticuerpo antiesclerostina es un anticuerpo o fragmento del mismo que: (a) demuestra una afinidadde unión por esclerostina de SEC ID Nº: 1 de menos de o igual a 1 x 10-7 M; y (b) comprende una CDR-H1 de SECID Nº: 245, una CDR-H2 de SEC ID Nº: 246, una CDR-H3 de SEC ID Nº: 247, una CDR-L1 de SEC ID Nº: 78, unaCDR-L2 de SEC ID Nº: 79 y una CDR-L3 de SEC ID Nº: 80, donde:**Fórmula**

Anticuerpos antiesclerostina

Campo técnico de la invención La invención se refiere en general al uso de anticuerpos antiesclerostina para modular la densidad ósea.

Antecedentes de la invención La pérdida de contenido mineral del hueso puede estar provocada por una amplia diversidad de afecciones y puede dar como resultado problemas médicos significativos. Por ejemplo, la osteoporosis es una enfermedad debilitante en seres humanos y se caracteriza por reducciones notables de la masa ósea esquelética y la densidad mineral, deterioro estructural del hueso, incluyendo degradación de la microarquitectura del hueso y aumentos correspondientes de la fragilidad ósea (es decir, reducciones de la fuerza ósea) , y susceptibilidad a fractura en individuos aquejados. La osteoporosis en seres humanos generalmente está precedida por osteopenia clínica, una afección hallada en aproximadamente 25 millones de personas en los Estados Unidos. Se ha diagnosticado a otros 7-8 millones de pacientes en los Estados Unidos con osteoporosis clínica. La frecuencia de la osteoporosis en la población humana aumenta con la edad. Entre los caucásicos, la osteoporosis es predominante en mujeres que, en los Estados Unidos, comprenden el 80% del grupo de pacientes con osteoporosis. La mayor fragilidad y susceptibilidad a fractura del hueso esquelético en las personas mayores se agrava por el mayor riesgo de caídas accidentales en esta población. Las caderas, muñecas y vértebras fracturadas están entre las lesiones más comunes asociadas con la osteoporosis. Las fracturas de cadera en particular son extremadamente incómodas y caras para el paciente, y para mujeres se correlacionan con altas tasas de mortalidad y morbilidad.

Se reconocen los siguientes documentos:

• Lowik et al (2006) J Musculoskelet Neurobnal Interact, volumen 6: 357, que se refiere a señalización de wnt que está implicada en la acción inhibidora de esclerostina en formación de hueso estimulada por BMP; 30

• el documento WO 2006/119107 que se refiere a anticuerpos contra esclerostina; este documento corresponde al documento US 2007/0110747, al que se hace referencia posteriormente.

• un comunicado de prensa de Amgen del 19 de septiembre de 2006 que se refiere a la presentación de

Denosumab y Datos de Anticuerpos de Esclerostina en la Reunión Anual de la Sociedad Americana para la Investigación Mineral y del Hueso; sugiriendo los datos el Potencial para Dirigir las Proteínas Clave, Ligando de RANK y Esclerostina, para Afecciones de Pérdida de Hueso; y

• Li et al (2007) J Bone Mineral Research, 22, Suplemento 1: S65, que se refiere al tratamiento con un anticuerpo antiesclerostina que estimula directamente la formación del hueso de una manera dependiente de dosis en ratas ovariectomizadas con osteopenia establecida.

Sumario de la invención 45 La presente invención proporciona un anticuerpo antiesclerostina para su uso en un método de para inhibir la reabsorción del hueso en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano un anticuerpo antiesclerostina en una cantidad de 1 mg/kg a 5 mg/kg, donde el anticuerpo antiesclerostina es un anticuerpo o fragmento del mismo que: (a) demuestra una afinidad de unión por esclerostina de SEC ID Nº: 1 de menos de o igual a 1 x 10-9 M; y (b) comprende una CDR-H1 de SEC ID Nº: 245, una CDR-H2 de SEC ID Nº: 246, una CDR-H3

de SEC ID Nº: 247, una CDR-L1 de SEC ID Nº: 78, una CDR-L2 de SEC ID Nº: 79 y una CDR-L3 de SEC ID Nº: 80. El método puede comprender administrar a un ser humano una cantidad del anticuerpo que es eficaz para reducir el nivel de un marcador de reabsorción del hueso y opcionalmente aumentar el nivel de un marcador de formación del hueso. En algunas realizaciones, la reabsorción del hueso se inhibe y la formación del hueso se aumenta durante al menos aproximadamente 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8

semanas, 2 meses, 3 meses o más. En realizaciones relacionadas, la invención puede emplearse en el aumento de la densidad mineral del hueso o el tratamiento de un trastorno relacionado con el hueso. La invención puede aliviar los efectos de un trastorno relacionado con osteoclastos. El anticuerpo puede usarse en un método que comprende administrar a un ser humano el anticuerpo, donde el anticuerpo reduce el nivel de un marcador de la reabsorción del hueso en comparación con los niveles del marcador del hueso sin tratamiento. El anticuerpo también puede 60 aumentar el nivel de un marcador de la formación del hueso en al menos aproximadamente 10% en comparación con niveles del marcador del hueso sin tratamiento. El anticuerpo puede administrarse mediante una única dosis o en dosis múltiples. Por ejemplo, el inhibidor de esclerostina puede administrarse en un régimen de terapia a corto plazo, por ejemplo, para aumentar la formación del hueso y/o puede administrarse a largo plazo para prevenir la pérdida de densidad mineral ósea en un régimen terapéutico de mantenimiento.

En cualquiera de los aspectos desvelados en el presente documento, el nivel de uno o más marcadores de la reabsorción del hueso se reducen al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% o más durante al menos 2 semanas, 3 semanas, 30 días, 1 mes, 6 semanas, 2 meses o más, en comparación con los niveles pretratamiento o niveles normales para esa población de pacientes. Como ejemplo no limitante, el nivel del marcador 5 de reabsorción del hueso a las 3 semanas después del tratamiento se reduce en, por ejemplo, al menos aproximadamente 20% en comparación con los niveles pretratamiento o niveles normales para esa población de pacientes. En cualquiera de los casos precedentes, el nivel del marcador de formación del hueso aumenta en al menos aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 100% o más durante al menos aproximadamente 2 semanas, 3 semanas, 30 días, 1 mes, 6 semanas, 2 meses o más, en comparación con los niveles pretratamiento o los niveles normales para esa población de pacientes. Como ejemplo no limitante, el nivel del marcador de formación del hueso a las 3 semanas después del tratamiento aumenta, por ejemplo, en al menos aproximadamente 20% en comparación con los niveles pretratamiento o los niveles normales para esa población de pacientes. En una realización ejemplar, el marcador de la reabsorción del hueso es el nivel en suero del telopéptido C de colágeno de tipo I (CTX) . En otras realizaciones ejemplares, el marcador de la formación de hueso es fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP) , osteocalcina (OstCa) y/o extensión N terminal de procolágeno de tipo 1 (P1NP) .

La invención también proporciona el anticuerpo para su uso en un método para tratar un trastorno relacionado con el hueso, donde el método comprende administrar a un ser humano una o más cantidades del anticuerpo eficaz para aumentar la densidad mineral del hueso para el cuerpo total (por ejemplo, cabeza, tronco, brazos y piernas) o en la cadera (por ejemplo, cadera total y/o cuello femoral) , columna (por ejemplo, columna lumbar) , muñeca, dedo, tibia y/o talón en aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 8%, aproximadamente 10%, aproximadamente 25 12%, aproximadamente 15%, aproximadamente 18%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25% o 30% o más. En algunas realizaciones, la densidad mineral del hueso del ser humano antes del tratamiento es característica de la osteoporosis u osteopenia, y una o más dosis del anticuerpo se administran en una cantidad y durante un tiempo eficaz para mejorar la densidad mineral del hueso de modo que la densidad mineral del hueso ya no sea característica de la osteoporosis y/u osteopenia. Por ejemplo, puede administrarse una o más dosis durante un periodo de tiempo inicial para aumentar la densidad mineral del hueso en 2, 5, o una, desviaciones típicas de la densidad normal para un adulto joven (es decir, una puntuación T ! -2, 5 o una puntuación T ! -1, como se definen posteriormente) . En realizaciones ejemplares, el periodo de tiempo inicial es de aproximadamente 3 meses o menos, 6 meses o menos, 9 meses o menos, 1 año o menos, 18 meses o menos, o más. El método puede comprender además administrar posteriormente una o más cantidades de un inhibidor de esclerostina eficaz para mantener la densidad mineral del hueso, opcionalmente durante un periodo de tiempo de mantenimiento de al menos aproximadamente 6 meses, 1 año, 2 años o más (por ejemplo, durante el tiempo de vida del sujeto) .

1. un anticuerpo antiesclerostina para uso en un método para inhibir la reabsorción del hueso en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano un anticuerpo antiesclerostina en una cantidad de 1 mg/kg a 5 mg/kg, donde el anticuerpo antiesclerostina es un anticuerpo o fragmento del mismo que: (a) demuestra una afinidad de unión por esclerostina de SEC ID Nº: 1 de menos de o igual a 1 x 10-7 M; y (b) comprende una CDR-H1 de SEC ID Nº: 245, una CDR-H2 de SEC ID Nº: 246, una CDR-H3 de SEC ID Nº: 247, una CDR-L1 de SEC ID Nº: 78, una CDR-L2 de SEC ID Nº: 79 y una CDR-L3 de SEC ID Nº: 80, donde:

2. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, donde la cantidad de anticuerpo antiesclerostina administrada es de 1 mg/kg a 3 mg/kg.

3. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1 o 2, donde la cantidad de anticuerpo antiesclerostina administrada es de aproximadamente 2 mg/kg.

4. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1 o 2, donde la cantidad de anticuerpo antiesclerostina administrada es de aproximadamente 3 mg/kg.

5. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar una dosis de 70 a 450 mg.

6. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 140 mg.

7. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 210 mg.

8. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de anticuerpo antiesclerostina se administra al sujeto una vez cada dos semanas.

9. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el anticuerpo antiesclerostina se administra al sujeto una vez al mes.

10. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el anticuerpo es un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo quimérico.

11. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ser humano padece un trastorno relacionado con el hueso seleccionado del grupo que consiste en acondroplasia, disostosis cleidocraneal, encondromatosis, displasia fibrosa, Enfermedad de Gaucher, raquitismo hipofosfatémico, síndrome de Marfan, exostosis hereditarias múltiples, neurofibromatosis, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, osteopoiquilosis, lesiones escleróticas, seudoartrosis, osteomielitis piógena, enfermedad periodontal, pérdida de hueso inducida por fármaco antiepiléptico, hiperparatiroidismo primario y secundario, síndromes de hiperparatiroidismo familiar, pérdida de hueso inducida por ingravidez, osteoporosis en hombres, pérdida de hueso postmenopáusica, osteoartritis, osteodistrofia renal, trastornos infiltrantes del hueso, pérdida de hueso oral, osteonecrosis de la mandíbula, enfermedad juvenil de Paget, melorreostosis, enfermedades óseas metabólicas, mastocitosis, enfermedad/anemia falciforme, pérdida de hueso relacionada con trasplante de órganos, pérdida de hueso relacionada con el trasplante de riñón, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, epilepsia, artritis juvenil, talasemia, mucopolisacaridosis, Enfermedad de Fabr y , Síndrome de Turner, Síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter, lepra, Enfermedad de Perthes, escoliosis idiopática adolescente, enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición infantil, Síndrome de Winchester, Enfermedad de Menkes, Enfermedad de Wilson, enfermedad ósea isquémica, enfermedad de Legg-Calve-Perthes, osteoporosis migratoria regional, estados anémicos, afecciones provocadas por esteroides, pérdida de hueso inducida por glucocorticoides, pérdida de hueso inducida por heparina, trastornos de la médula ósea, escorbuto, malnutrición, deficiencia de calcio, osteoporosis, osteopenia, alcoholismo, enfermedad hepática crónica, enfermedad posmenopáusica, afecciones inflamatorias crónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, colitis inflamatoria, enfermedad de Crohn, oligomenorrea, amenorrea, embarazo, diabetes mellitus, hipertiroidismo, trastornos tiroideos, trastornos paratiroideos, enfermedad de Cushing, acromegalia, hipogonadismo, inmovilización o desuso, síndrome de distrofia simpática refleja, osteoporosis regional, osteomalacia, pérdida de hueso asociada con el reemplazo de articulaciones, pérdida de hueso asociada con VIH, pérdida de hueso asociada con pérdida de hormona del crecimiento, pérdida de hueso asociada con fibrosis quística, pérdida de hueso asociada con quimioterapia, pérdida de hueso inducida por tumor, pérdida de hueso relacionada con cáncer, pérdida de hueso ablativa hormonal, mieloma múltiple, pérdida de hueso inducida por fármaco, anorexia nerviosa, pérdida de hueso facial asociada con enfermedad, pérdida de hueso craneal asociada con enfermedad, pérdida de hueso de la mandíbula asociada con enfermedad, pérdida de hueso del cráneo asociada con enfermedad, pérdida de hueso asociada con envejecimiento, pérdida de hueso facial asociada con envejecimiento, pérdida de hueso craneal asociada con envejecimiento, pérdida de hueso de la mandíbula asociada con envejecimiento, pérdida de hueso del cráneo asociada con envejecimiento y pérdida de hueso asociada con viaje espacial.

12. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ser humano es una mujer postmenopáusica.

13. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ser humano padece osteoporosis.