Antagonistas del receptor de CGRP.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno,

ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo,pirrolidinilo o piperidinilo;

R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste eny

o R2 es;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi;

R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi;

R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R6 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R10 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, obenciloxicarbonilo;

o R10 y R11 tomados conjuntamente son O o N-OH;

con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10 o R11 no sea hidrógeno;

Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo,haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2;

X es O, CH2 o NH; e

Y es un enlace, O, CH2 o NH;

en la que

"alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos;

"alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un dobleenlace;

"cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.

Antagonistas del receptor de CGRP

Antecedentes de la invención La divulgación se refiere, en general, a los nuevos compuestos de fórmula I, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, que son antagonistas del receptor del CGRP. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso de los compuestos en el tratamiento de los trastornos relacionados con el CGRP, incluidas cefaleas migrañosas, vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos asociados con la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vías aéreas tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un péptido natural de 37 aminoácidos que se identificó por primera vez en 1982 (Amara, S. G. et al., Science 1982, 298, 240-244) . Se expresan dos formas del péptido (aCGRP y ºCGRP) que difieren en uno y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El péptido está ampliamente distribuido en el sistema nervioso periférico (SNP) y central (SNC) , localizado principalmente en las neuronas sensoriales aferentes y centrales y muestra una serie de efectos biológicos, incluida la vasodilatación.

Cuando se libera de la célula, el CGRP se une a receptores específicos acoplados a proteína G de superficie celular y ejerce su acción biológica predominantemente mediante activación de la adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D. R. et al., Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al., Neurosci Lett 1990, 119, 195-8) . Se han propuestos dos clases de receptores de CGRP, CGRP1 y CGRP2, sobre la base de las propiedades antagonistas del fragmento peptídico CGRP (8-37) y la capacidad de los análogos lineales de CGRP para activar los receptores del CGRP2 (Juaneda, C. et al., TiPS 2000, 21, 432-438) . No obstante, existe una carencia de pruebas moleculares para el receptor CGRP2 (Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51- 53) . El receptor CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor transmembrana similar al receptor de calcitonina (CRLR) ; (ii) la proteína modificadora de la actividad del receptor transmembrana sencillo de tipo uno (RAMP1) ; e (iii) la proteína componente del receptor intracelular (RCP) (Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43) . La RAMP1 se requiere para transportar el CRLR a la membrana plasmática y para la unión del ligando al receptor CGRP (McLatchie, L. M. et al., Nature 1998, 393, 333339) . La RCP se requiere para la transducción de señal (Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43) . Hay diferencias conocidas específicas de especie en la unión de antagonistas de molécula pequeña al receptor de CGRP normalmente con mayor afinidad observada para el antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53) . La secuencia de aminoácidos de RAMP1 determina la selectividad de especie, en particular el residuo aminoacídico Trp74 es responsable del fenotipo del receptor humano (Mallee et al., J Biol Chem 2002, 277, 14294-8) .

Se ha postulado que los inhibidores al nivel del receptor del CGRP son útiles en condiciones fisiopatológicas en las que se ha producido una excesiva activación del receptor del CGRP. Algunas de estas incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, cefalea en racimo y otras cefaleas, lesiones térmicas, choque circulatorio, sofocos asociados a la menopausia y asma. La activación del receptor de CGRP se ha implicado en la patogenia de la cefalea migrañosa (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15 (10) :745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.) . Los niveles séricos de CGRP están elevados durante las migrañas (Goadsby PJ et al., Ann Neurol 1990; 28:183-7) y el tratamiento con fármacos contra la migraña devuelve los niveles de CGRP al valor normal coincidiendo con el alivio de la cefalea (Gallai V. et al., Cephalalgia 1995; 15: 384-90) . Los que padecen migrañas presentan niveles basales elevados de CGRP en comparación con los controles ( (Ashina M et al., Pain 2000, 86 (1-2) :133-8, 2000) . La infusión intravenosa de CGRP produce cefalea duradera en los que padecen migraña (Lassen LH et al., Cephalalgia, febrero de 2002.; 22 (1) :5461) . Los estudios preclínicos en perros y ratas indican que el bloqueo sistémico de CGRP con el antagonista del péptido CGRP (8-7) no altera la hemodinámica sistémica en reposo ni el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. et al., Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8) . Por tanto, los antagonistas del receptor de CGRP pueden presentar un tratamiento novedoso para las migrañas que evita las responsabilidades cardiovasculares de la vasoconstricción activa asociada con los agonistas no selectivos de 5-HT1B/1D, "triptanos” (p. ej., sumatriptán) .

Los antagonistas de CGRP han mostrado eficacia en estudios clínicos humanos. Véase Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8 (16) :1468-79; Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9 (1) : 9-14. Epub 20 de enero de 2009; Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372: 2115. Epub 25 de noviembre de 2008; Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 3 de octubre 2007.

Antagonistas del receptor de CGRP se han divulgado en las publicaciones PCT WO 2004/092166, WO 2004/092168 y WO 2007/120590.

La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo los compuestos son novedosos e inhiben el CGRP. Además, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, inhibición, eficacia, selectividad por la diana, solubilidad, perfiles de seguridad

o biodisponibildad.

Descripción de la invención La invención abarca una serie de compuestos antagonistas de CGRP, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, composiciones, procedimientos de fabricación de las mismas y su uso en tratamiento terapéutico.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

en la que: R1

es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo;

R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en o R2 es R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R6 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R10 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino alquilamino. o dialquilamino;

R11

es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicabonilo o benciloxicarbonilo;

o R10 y R11 tomados conjuntamente son O o N-OH;

con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10 o R11 no sea hidrógeno;

Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, 15 haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2.

X es O, CH2 o NH; e Y es un enlace, O, CH2 o NH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1

es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en y

o R2 es;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi;

R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R6 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R10 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que: R1

es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

y

10

o R2 es;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R6 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R10 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, o

5 benciloxicarbonilo;

o R10 y R11 tomados conjuntamente son O o N-OH;

con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10 o R11 no sea hidrógeno;

Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo,

haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2;

10 X es O, CH2 o NH; e

Y es un enlace, O, CH2 o NH;

en la que

“alquilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos;

“alquenilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un doble

15 enlace;

“cicloalquilo” significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo,

20 pirrolidinilo o piperidinilo;

R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

y

o R2 es;

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R6 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R10 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino; R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, azido, amino, alquilamino, o dialquilamino;

o R10 y R11 tomados conjuntamente son oxo;

con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10 o R11 no sea hidrógeno;

Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2;

X es O, CH2 o NH; e Y es un enlace, O, CH2 o NH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 con la estereoquímica designada.

4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que R1 es hidrógeno, halo, ciano, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o halo; R5 es hidrógeno o hidroxi; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno;

R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o hidroxi; R10 es hidrógeno, hidroxi, azido, amino, alquilamino o dialquilamino; R11 es hidrógeno;

o R10 y R11 tomados conjuntamente son oxo;

con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10 o R11 no sea hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes halo; X es O, CH2 o NH; e Y es O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es hidrógeno; R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R5 es hidrógeno o hidroxi, R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o hidroxi; R10 es hidroxi, azido, o amino; R11 es hidrógeno; o R10 y R11 tomados conjuntamente son oxo; con la condición de que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10, o R11 no sea hidrógeno; Ar1 es fenilo o difluorofenilo; X es O, CH2 o NH; e Y es O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es N-piperidinilo y está 4-sustituido.

Un compuesto de la reivindicación 7 en el que el sustituyente es 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidroxi, azido o amino y R11 es hidrógeno; o en el que R5 es hidrógeno, R6 es 25 hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno o hidroxi y R10 y R11 tomados conjuntamente son oxo;

o en el que R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R9 es hidroxi, R10 es hidrógeno o hidroxi y R11 es hidrógeno; o en el que R5 es hidroxi, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar1 está fenil sustituido con 2 sustituyentes halo. 30 11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el que Ar1 es 2, 3-difluorofenilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -6-hidroxi

5. oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo ;

4. (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5-oxo6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5, 6

dihidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4. (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5R, 6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5

hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -5-azido-6- (2, 3

difluorofenil) -5, 6-dihidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -5-amino-6- (2, 3

difluorofenil) -5, 6-dihidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4. (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -6-hidroxi6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -5-amino-6- (3, 5

difluorofenil) -5, 6-dihidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -6- (3, 5-difluorofenil) -5hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6S, 8R, 9S) -6- (2, 3-difluorofenil) -8

hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5

metilamino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4. (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -5dimetilamino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6S, 9R, Z) -6- (2, 3-difluorofenil) -5

(hidroxiimino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo;

4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6S, 9R, E) -6- (2, 3-difluorofenil) -5 (hidroxiimino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo.

2. oxo-1, 1', 2', 3-tetrahidrospiro[inden-2, 3'-pirrolo[2, 3-b]piridin]-5-ilcarbamato de (5S, 6S, 9R) -5-amino-6- (2, 3

difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; (5S, 6S, 9R) -9-amino-6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo;

(5S, 6S, 9S) -6- (2, 3-difluorofenil) -9- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-il) etil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo; (5S, 6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -9- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-il) etil)

6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo; y 1- (1- (2- ( (5S, 6S, 9R) -5-amino-6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) acetil) piperidin-4

il) -1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13:

4. (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (5S, 6S, 9R) -5-amino-6- (2, 3difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición que comprende un compuesto de la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección asociada con niveles aberrantes de CGRP seleccionada de migraña, cefalea, inflamación, dolor, lesión térmica, choque circulatorio, diabetes, síndrome de Reynaud, insuficiencia arterial periférica, hemorragia subaracnoidea/craneal, crecimiento tumoral y sofocos asociados con la menopausia.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la afección es migraña.