Antagonistas de progesterona espiro-condensados en posición 17 con un grupo perhidrofurano sustituido con difluorometileno.

Un compuesto, que tiene la estructura de fórmula (I)

En la que

R1 es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupocicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupocicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o

R1 y R2 son conjuntamente un grupo metileno;

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupocicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupocicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o

R3 y R4 son conjuntamente un enlace adicional o un grupo metileno;

R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido con Y, en que Y es un átomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, -OR6, NO2, -N3, -CN, -NR6aR6b, -NHSO2R6, -CO2R6, alquilo C1-C10, alquilo sustituido C1-C10,cicloalquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcanoiloxi C1-C10, benzoiloxi, arilacilo, alquil C1-C10-acilo, cicloalquil C1-C10-acilo, hidroxialquilo C1-C10, arilo o arilalquilo, un radical heterocíclico de 5 o 6 miembrosque contiene hasta tres heteroátomos.

Antagonistas de progesterona espiro-condensados en posición 17 con un grupo perhidrofurano sustituido con difluorometileno 5

Antecedentes 1. Campo de la invención: La presente invención se refiere a suprimir el crecimiento de cáncer y otras enfermedades proliferativas mediante la administración de compuestos nuevos que exhiben antagonismo de progesterona. La presente invención se refiere también a procedimientos para la preparación y el uso en terapia de estos nuevos compuestos.

2. Descripción de la técnica relacionada: en el pasado, los antagonistas de progesterona se ha propuesto que son de utilidad potencial en el tratamiento de cáncer de mamas en el que la lesión primaria contiene receptores de 15 estrógenos y progesterona. En un estudio reciente de un modelo de rata in vivo de cáncer de mamas positivo a receptores de progesterona, se mostró que la administración de una nueva antiprogestina (Proellex, CDB-4124) dio lugar a la regresión del tamaño tumoral así como a una disminución en el desarrollo de nuevos tumores. La Fig. 1 muestra una serie de antagonistas de progesterona seleccionados que se ha mostrado que son eficaces in vitro e in vivo. El antagonista prototipo, mifepristona (véase la Fig. 1) se caracteriza por el núcleo de esteroide de 19-Nor-4, 920 dieno, la funcionalidad 17 a- propilnil-17º-hidroxi y el grupo funcional 11º- (4-dimetilamino) fenilo que se cree que es responsable de su actividad antagonista. Aunque mifepristona es un antagonista de progesterona potente, su uso clínico a largo plazo es limitado debido a su antagonismo abierto de receptor de glucocorticoide. El desarrollo posterior experimentado por varios grupos ha conducido al descubrimiento de varios nuevos antagonistas de progesterona que son más activos que mifepristona y más disociados en relación con el antagonismo de glucocorticoides. Algunos ejemplos apreciables, como se indicó anteriormente en la Fig.1 incluyen onapristona, ORG-3362 (véase el documento Ep-A-582.338) , Proellex y Lonaprisan (ZK-230211) .

De estos ejemplos, el Lonaprisan es el más apreciable en cuanto que exhibe la actividad antiprogestagénica más elevada y muestra unos efectos antiglucocorticoides solamente marginales. La actividad elevada de Lonaprisan en comparación con los otros análogos es algo sorprendente en cuanto el efecto normal sobre la inducción de un grupo 17a-alquilo en esteroides es para aumentar su interacción con el receptor de andrógeno, un efecto no observado con este compuesto. Sin embargo, la sustitución de flúor o hidrógeno puede inducir a menudo cambios bioquímicos significativos en una molécula farmacéutica, al mismo tiempo que provoca solamente un cambio ligero en su forma.

Aunque las terapias con antiprogestina han sido eficaces en el tratamiento de algunas formas de cáncer, incluidos cánceres de mamas, hay todavía una necesidad de desarrollar terapias más eficaces.

Sumario En una realización, un antagonista de progesterona tiene la estructura de fórmula (I)

En la que X = O

R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo 50 cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 son conjuntamente un grupo metileno;

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo 55 cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 son conjuntamente un enlace adicional o un grupo metileno;

R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido con Y, en que Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OR6, NO2, -N3, -CN, -NR6aR6b, -NHSO2R6, -CO2R6, alquilo C1-C10, alquilo sustituido C1-C10, cicloalquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcanoiloxi C1-C10, benzoiloxi, arilacilo, alquil C1C10-acilo, cicloalquil C1-C10-acilo, hidroxialquilo C1-C10, arilo o arilalquilo, un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos;

R6a y R6b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C10,

Cuando Y es un radical -NR6aR6b, Y puede estar en la forma de una sal fisiológicamente compatible formada mediante reacción de un ácido;

Cuando Y es -CO2R6, R6 puede representar un catión de sales fisiológicamente compatibles formadas mediante reacción con una base; y las líneas onduladas representan que el sustituyente puede estar en una orientación a o .

Los compuestos anteriormente descritos pueden ser formulados como una composición farmacéutica y pueden ser usados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

Breve descripción de los dibujos Las ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica con el aprovechamiento de la siguiente descripción detallada de realizaciones y mediante referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales la Fig. 1 expone diversos antagonistas de progesterona.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares “el”, “la”, “uno”, y “una” incluyen las referencias en singular y plural, salvo que el contenido dicte claramente otra cosa. Salvo que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la siguiente memoria descriptiva tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica.

Las estructuras químicas expuestas en la presente memoria descriptiva no indican una estereoquímica específica y está previsto que abarquen todas las estereoquímicas posibles. Por ejemplo, las líneas onduladas representan que el sustituyente en cuestión puede estar en la posición a o .

Se apreciará por los expertos en la técnica que algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisómera, o sus mezclas, de un compuesto. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “estereoisómero único” se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros quirales que, aunque puede existir como dos o más estereoisómeros, es aislado en más de aproximadamente 95% de exceso de uno de los estereoisómeros posibles. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un compuesto que tiene uno o más centros quirales se considera 45 que es “ópticamente activo” cuando es aislado o usado como un estereoisómero único.

El término “alquilo”, como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere generalmente a un sustituyente químico que contiene el grupo monovalente CnH2n, en el que n es un número entero mayor que cero. En algunas realizaciones, n es uno a doce. El término “alquilo” incluye un radical hidrocarbonado monovalente ramificado o sin ramificar. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero sin limitación: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Cuando el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, es denominado “alquilo inferior”. Los radicales alquilo inferior adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (o alila) , n-butilo, t-butilo e i-butilo (o 2-metilpropilo) .

La expresión “alquilos sustituidos”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere generalmente a radicales alquilo que incluyen uno o más grupos funcionales unidos a cualquier átomo de carbono del radical alquilo. Los grupos funcionales incluyen, pero sin limitación arilo, aralquilo, acilo, halógenos, hidroxilo, amino, alquilamino, acilamino, aciloxi, alcoxi y mercapto. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “alquilo inferior sustituido” se refiere a un residuo alquilo que tien 1-6 átomos de carbono y uno o más grupos funcionales unidos a cualquier átomo de carbono del radical alquilo.

El término “cicloalquilo” indica un anillo compuesto por átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que tiene la estructura de fórmula (I)

En la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo 10 cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 son conjuntamente un grupo metileno;

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno;

R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 son conjuntamente un enlace adicional o un grupo metileno;

R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido con Y, en que Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OR6, NO2, -N3, -CN, -NR6aR6b, -NHSO2R6, -CO2R6, alquilo C1-C10, alquilo sustituido C1-C10, cicloalquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcanoiloxi C1-C10, benzoiloxi, arilacilo, alquil C1C10-acilo, cicloalquil C1-C10-acilo, hidroxialquilo C1-C10, arilo o arilalquilo, un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos;

R6a y R6b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C10,

cuando Y es un radical -NR6aR6b, Y puede estar en la forma de una sal fisiológicamente compatible formada 35 mediante reacción de un ácido;

cuando Y es -CO2R6, R6 puede representar un catión de sales fisiológicamente compatibles formadas mediante reacción con una base; y las líneas onduladas representan que el sustituyente puede estar en una orientación a o , en que el grupo arilo puede estar también sustituido; el término “alquilacilo” indica grupos -C (O) R en los que R es alquilo o alquilo sustituido; el término “arilacilo” indica grupos -C (O) R en los que R es arilo o arilo sustituido; y el término “cicloalquilacilo” indica grupos -C (O) R en los que R es un cicloalquilo o cicloalquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) :

R5 es un radical Y o un radical arilo que está opcionalmente sustituido con Y, en que Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OR6, NO2, -N3, -CN, -NR6aR6b, -NHSO2R6, -CO2R6, alquilo C1-C10, alquilo sustituido C1-C10, cicloalquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcanoiloxi C1-C10, benzoiloxi, arilacilo, alquil C1C10-acilo, cicloalquil C1-C10-acilo, hidroxialquilo C1-C10, arilo o arilalquilo, oun radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos;

R6a y R6b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C10,

cuando Y es un radical -NR6aR6b, Y puede estar en la forma de una sal fisiológicamente compatible formada 10 mediante reacción de un ácido; y

cuando Y es -CO2R6, R6 puede representar un catión de sales fisiológicamente compatibles formadas mediante reacción con una base.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) :

En la que R5 es -OR6, -NR6aR6b, alquil C1-C10-acilo, alquenilo C1-C10 o un radical heterocíclico de cinco o seis 20 miembros que contiene hasta tres heteroátomos;

en que R6a y R6b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C10;

cuando Y es un radical -NR6aR6b, Y puede estar en la forma de una sal fisiológicamente compatible formada mediante reacción de un ácido.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en la que R5 es -OR6

y en que R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C10. 30

5. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en la que R5 es -OMe.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en la que R5 es -

NR6aR6b y en que R6a y R6b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, 35 o -NR6aR6b está en la forma de una sal fisiológicamente compatible formada mediante reacción de un ácido.

7. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en la que R5 es alquil C1-C10-acilo.

8. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es -Ac.

9. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es alquenilo C1-C10.

10. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es 2propenilo.

11. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es un radical heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene hasta tres heteroátomos. 50

12. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es 3piridilo.

13. El compuesto de la reivindicación 3, en que el compuesto tiene la estructura de fórmula (II) , en que R5 es 355 furanilo.

14. Una composición farmacéutica, que comprende uno o más vehículos farmacológicamente inertes y un

compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. El uso de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.