Análogos del ácido 4-hidroxibutírico.

Compuesto de fórmula B:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A1 es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(O)OR2' o -CH(R1')-C(O)OR2',

R1' es alquilo C1-6, alcoxialquilo C2-10, fenilo, -(alquil C1-3)-(cicloalquil C3-6) o cicloalquilo C3-6, en la que R1' estáopcionalmente sustituido con alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, fenilo, -O-(CH2CH2O)n-CH3, en la que n es 1, 2 ó 3,R2' es hidrógeno, deuterio, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, -(cicloalquilo C3-6) opcionalmentesustituido con fenilo o metilo, -CH2-(cicloalquilo C3-6) en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido confenilo, fenilo, o bifenilo,

X1 es hidrógeno, deuterio, -C(O)-indanilo, -C(O)-indenilo, -C(O)-tetrahidronaftilo, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alqueniloC1-6, -C(O)-alquinilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o -C(O)-cicloalquilo C3-6opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenilo o naftilo, y

cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio;

siempre que:

(i) cuando A1 es hidrógeno o deuterio, al menos un Y es deuterio, y

(ii) cuando X1 es hidrógeno o deuterio, cada Y2 es deuterio, y cada Y3 es deuterio, entonces A1 no es hidrógeno odeuterio.

Análogos del ácido 4-hidroxibutírico

Antecedentes de la invención El ácido 4-hidroxibutírico es un agente hipnótico bien conocido. Aunque su mecanismo de acción se entiende escasamente, se ha caracterizado el 4-hidroxibutirato como que inhibe los reflejos polisinápticos a la vez que conserva los reflejos monosinápticos. Normalmente induce sueño a la vez que mantiene una buena respiración (Basil, B. et al., Br J Pharmacol Chemother, 1964, 22:318 y aumenta el sueño delta (fase 3 y fase 4) a la vez que disminuye el sueño ligero o de fase 1 (Scrima, L. et al., Sleep, 1990, 13:479; Pardi, D. y Black, J., CNS Drugs, 2006,

20:993.

La sal de sodio del ácido 4-hidroxibutírico, conocida genéricamente como oxibato de sodio y comercializada como Xyrem®, está aprobada para el tratamiento de la somnolencia excesiva durante el día y la cataplexia en pacientes con narcolepsia. Es eficaz para aliviar el dolor y mejorar la función en pacientes con síndrome de fibromialgia (Scharf, MB et al., J Rheumatol, 2003, 30: 1070; Russell, IJ et al., Arthritis Rheum 2009, 60:299) . También se ha notificado que el oxibato de sodio es eficaz en el alivio de la somnolencia excesiva durante el día y la fatiga en pacientes con enfermedad de Parkinson, mejorando la mioclonía y los temblores esenciales, y reduciendo la discinesia tardía y el trastorno bipolar (Ondo, WG et al., Arch Neurol, 2008, 65:1337; Frucht, SJ et al, Neurology, 2005, 65:1967; Berner, JE, J Clin Psychiatr y , 2008, 69:862) .

A pesar de un registro general de seguridad cuando se usa tal como se prescribe, se ha notificado alteración de la respiración en algunos pacientes tras una dosis típica de oxibato de sodio (véase, por ejemplo, la etiqueta del

producto de la FDA con fecha del 13/11/2006 para n.º NDA 021196) . Se observaron cefalea, náuseas y mareo en ensayos clínicos a tasas del 17-22%. Estos efectos adversos fueron dependientes de la dosis.

El uso del ácido 4-hidroxibutírico puede ser inconveniente debido a su semivida muy corta en seres humanos (0, 5-1 hora) . Muchos pacientes notifican que necesitan tomar dos dosis separadas del fármaco durante la noche para mantener el sueño. Por consiguiente, a pesar de los efectos beneficiosos y deseados del ácido 4-hidroxibutírico, existe una necesidad continuada de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y los estados mencionados anteriormente. Los documentos US 4.738.985 y EP 1017381 dan a conocer derivados del ácido gammahidroxibutírico para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño.

Sumario de la invención Esta invención se refiere a derivados novedosos del ácido 4-hidroxibutírico y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y tales composiciones para su uso en métodos de inhibición selectiva de reflejos polisinápticos sin afectar significativamente a los reflejos monosinápticos, y a tales composiciones para su uso en el tratamiento de narcolepsia, fibromialgia, otros trastornos y estados que se tratan beneficiosamente mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.

Descripción detallada 45 El término “tratar” tal como se usa en el presente documento significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno definido en el presente documento) , aliviar la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

“Enfermedad” significa cualquier estado o trastorno que daña o interfiere la función normal de una célula, un tejido o un órgano.

Se reconocerá que se produce cierta variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por tanto, una preparación de oxibato de 55 sodio contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables abundantes de manera natural, a pesar de esta variación, es pequeña e irrelevante en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Véanse, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998,

119:725.

En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se establezca lo contrario, cuando se designa una posición específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También a menos que se establezca lo contrario, cuando se designa 65 una posición específicamente como “D” o “deuterio”, se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es del 0, 015% (es decir, al menos una incorporación del 50, 1% de deuterio) .

El término “factor de enriquecimiento isotópico” tal como se usa en el presente documento significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio del 52, 5% en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (incorporación de deuterio del 60%) , al menos 4500 (incorporación de deuterio del 67, 5%) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (incorporación de deuterio del 82, 5%) , al menos 6000 (incorporación de deuterio del 90%) , al menos 6333, 3 (incorporación de deuterio del 95%) , al menos 6466, 7 (incorporación de deuterio del 97%) , al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99%) o al menos 6633, 3 (incorporación de deuterio del 99, 5%) .

El término “isotopólogo” se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la 15 composición isotópica del mismo.

El término “compuesto”, cuando se refiere a un compuesto de esta invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto porque existe cierta variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por tanto, quedará claro a los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene los átomos de deuterio indicados, también contendrá cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de varios factores incluyendo la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para preparar el compuesto y la eficacia de incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el

compuesto. Sin embargo, tal como se expuso anteriormente, la cantidad relativa de tales isotopólogos in toto será inferior al 49, 9% del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de tales isotopólogos in toto será inferior al 47, 5%, inferior al 40%, inferior al 32, 5%, inferior al 25%, inferior al 17, 5%, inferior al 10%, inferior al 5%, inferior al 3%, inferior al 1% o inferior al 0, 5% del compuesto.

La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Según otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una razón riesgo/beneficio razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, puede proporcionar, o bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invención. Un “contraión farmacéuticamente aceptable” es una parte iónica de una sal que no es tóxica cuando... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula B:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A1 es hidrógeno, deuterio, -CH2-C (O) OR2’ o -CH (R1’) -C (O) OR2’, 10

R1’

es alquilo C1-6, alcoxialquilo C2-10, fenilo, - (alquil C1-3) - (cicloalquil C3-6) o cicloalquilo C3-6, en la que R1’ está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, fenilo, -O- (CH2CH2O) n-CH3, en la que n es 1, 2 ó 3,

R2’

es hidrógeno, deuterio, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, - (cicloalquilo C3-6) opcionalmente 15 sustituido con fenilo o metilo, -CH2- (cicloalquilo C3-6) en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo, o bifenilo,

X1 es hidrógeno, deuterio, -C (O) -indanilo, -C (O) -indenilo, -C (O) -tetrahidronaftilo, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -alquenilo C1-6, -C (O) -alquinilo C1-6, -C (O) -alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o -C (O) -cicloalquilo C3-6 20 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenilo o naftilo, y

cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio;

siempre que: 25

(i) cuando A1 es hidrógeno o deuterio, al menos un Y es deuterio, y

(ii) cuando X1 es hidrógeno o deuterio, cada Y2 es deuterio, y cada Y3 es deuterio, entonces A1 no es hidrógeno o

deuterio. 30

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos un Y es deuterio.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que: 35 R2’ es hidrógeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, -CH2- (cicloalquilo C3-6) , fenilo o bencilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es -CH (R1’) -C (O) OR2’, estando representado el compuesto por la fórmula B-II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada Y1 es igual; 45

cada Y2 es igual;

y cada Y3 es igual.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el átomo de carbono quiral que porta R1’ tiene una configuración (S) , estando representado el compuesto por la fórmula (S) -B-II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, en el que al menos un par de Y son deuterio.

7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente está presente en su abundancia isotópica 25 natural.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Composición según la reivindicación 10, que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-norepinefrina y un modulador de los canales de calcio de la subunidad alfa-2-delta.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona de duloxetina, 35 milnaciprán, venlafaxina, pregabalina y gabapentina.

13. Composición según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionado de sueño nocturno anómalo, narcolepsia, fibromialgia, otras enfermedades o trastornos tratados beneficiosamente mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.

14. Composición para su uso según la reivindicación 13, que comprende adicionalmente un segundo agente

terapéutico seleccionado de un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-norepinefrina y un modulador de los canales de calcio de la subunidad alfa-2-delta.

15. Composición para su uso según la reivindicación 14, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona de duloxetina, milnaciprán, venlafaxina, pregabalina y gabapentina.