Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa.

Compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereoisómeros,

solvatos y sales farmacéuticamenteaceptables de los mismos, comprendiendo dicho compuesto la fórmula I:

donde

A está unido al menos a uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 u 8 del anillo bicíclico y donde elanillo bicíclico no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R3 independientes;

X es N o C-CN;

A es Z;

R1 es una fracción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, monocíclica o bicíclica;

R2 es H;

R3 es hidrógeno u -OR6. **Fórmula**

Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa de tipo I y quinasas relacionadas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos inhibidores y a métodos para su preparación. Los inhibidores son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer e inflamación, en mamíferos y especialmente en humanos.

Descripción del estado actual de la técnica La familia de los receptores de la tirosina-quinasa de tipo I consiste en cuatro receptores estrechamente relacionados: EGFR (ErbB1 o HER1) , ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER) y ErbB4 (HER4) (revisados en Riese y Stem, Bioessays (1998) 20: 41-48, Olayioye y col., EMBO Journal (2000) 19: 3159-3167 y Schlessinger, Cell (2002) 110: 669-672) . Se trata de receptores de glicoproteína transmembrana de paso único que contienen una región de unión de ligando extracelular y el dominio de señales intracelular. Además, todos los receptores contienen un dominio tirosina-quinasa activo intracelular, excepto ErbB3, cuyo dominio de quinasa no tiene actividad enzimática. Cuando se activan, estos receptores transmiten señales extracelulares a través del citosol al núcleo. El proceso de activación se inicia por la unión del ligando al dominio extracelular del receptor debido a una o más hormonas diferentes. Tras la unión al ligando, se induce una homo- o heterodimerización, que resulta en la activación de los dominios de tirosina-quinasa y la fosforilación de tirosinas en los dominios de señales intracelulares. Dado que no se ha descrito ningún ligando conocido para ErbB2 y que el ErbB3 carece de dominio de quinasa activo, estos receptores deben ser heterodímeros para provocar una respuesta. Después, las fosfotirosinas reclutan los cofactores necesarios para iniciar diversas cascadas de señales diferentes, incluyendo las vías ras/raf/MEK/MAPK y PI3K/AKT. La señal concreta provocada dependerá de qué ligandos estén presentes, dado que los dominios de señales intracelulares se diferencian en cuanto a las vías que son activadas. Estas vías de señales conducen tanto a la proliferación como a la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis.

Diversos investigadores han demostrado el papel del EGFR y el ErbB2 en el desarrollo del cáncer (revisado en Salomon y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19: 183-232, Klapper y col., Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79 e Hynes y Stem, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198: 165-184) . Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y de pulmón expresan niveles altos de EGFR. También se ha encontrado EGFR constitutivamente activo en gliomas, cáncer de mama y cáncer de pulmón. Aproximadamente en un 30% de todos los cánceres de mama se produce una sobreexpresión de ErbB2. También está implicado en otros cánceres humanos, incluyendo cáncer de colon, de ovario, vejiga, estómago, esófago, pulmón, útero y próstata. También se ha establecido una correlación entre la sobreexpresión de ErbB2 y un mal pronóstico en el cáncer humano, incluyendo metástasis, y recaída temprana.

La familia de los receptores de la tirosina-quinasa de tipo I constituyen un área activa de la investigación contra el cáncer (revisado en Mendelsohn y Baselga, Oncogene (2000) 19: 6550-6565 y Normanno y col., Endocrine-Related Cancer (2003) 10: 1-21) . Varios inhibidores de las vías de señales de EGFR y de ErbB2 han demostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. La herceptina, una versión humanizada de un anticuerpo monoclonal anti-ErbB2, fue aprobada para su uso contra el cáncer de mama en Estados Unidos en 1998. Los medicamentos Iressa y Tarceva son inhibidores de moléculas pequeñas de EGFR a la espera de autorización de comercialización. Además, otros anticuerpos y moléculas pequeñas dirigidos a la interrupción de las vías de señales de los receptores de tirosinaquinasa de tipo I están en desarrollo clínico y preclínico. Por ejemplo, el IMC-225, un anticuerpo humanizado contra el dominio extracelular de EGFR, ha demostrado ser eficaz y probablemente será aprobado.

El documento WO 97/30034 describe derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso de sus propiedades inhibidoras de los receptores tirosina-quinasa en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos que inhiben los receptores de la tirosina-quinasa de tipo I, métodos para producir estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de este tipo, denominados en general análogos de quinazolina, son útiles como agentes terapéuticos en enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de los receptores de la tirosina-quinasa de tipo I. También pueden actuar como inhibidores de serina, treonina e inhibidores de quinasas de especificidad doble. En general, la invención se refiere a un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde dicho compuesto comprende la fórmula I:

donde

5 A X está unido al menos a uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 u 8 del anillo bicíclico y donde el anillo bicíclico está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R3 independientes; es N o C-CN;

10 A R1 R2 R3 Z es Z; es una fracción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, monocíclica o bicíclica; es H; es hidrógeno u -OR6; es

la que cuando R6 = H, Z incluye y donde Z incluye uno o más grupos R8 o R9, pudiendo dichos grupos R8 y R9 estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes; siendo W = O y V = CR8R9;

R6, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, trifluorometilo,

alquilo (C1-C10) , (CH2) 0-4-cicloalquilo (C3-C10) , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, opcionalmente estando dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado o heterocicloalquilo sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en oxo, halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro,

OR6, NR6R8, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo;

o R6 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, se pueden unir independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en O, S, SO, SO2 y NR6, opcionalmente 25 estando sustituido cada carbono del anillo con uno a tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S

adyacentes; o R8 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, se pueden unir independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en O, S, SO, SO2 y NR6, opcionalmente estando sustituido cada carbono del anillo con uno a tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes;

y donde

el término “alquilo”, tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono, pudiendo el grupo alquilo estar sustituido opcionalmente de forma... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo dicho compuesto la fórmula I:

donde A está unido al menos a uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 u 8 del anillo bicíclico y donde el anillo bicíclico no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R3 independientes; X es N o C-CN; A es Z;

R1 es una fracción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, monocíclica o bicíclica; R2 es H;

R3 es hidrógeno u -OR6; Z es

donde, cuando R6 = H, Z incluye además y donde Z incluye uno o más grupos R8 o R9, pudiendo dichos grupos R8 y R9 estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes; W es O y V es CR8R9;

R6, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C10) , (CH2) 0-4-cicloalquilo (C3-C10) , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, opcionalmente estando dicho alquilo, cicloalquilo,

arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado o heterocicloalquilo sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en oxo, halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro, OR6, NR6R8, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo;

o R6 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, se pueden unir independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en O, S, SO, SO2 y NR6, opcionalmente estando sustituido cada carbono del anillo con uno a tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ,

cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes;

o R8 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, se pueden unir independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo consistente en O, S, SO, SO2 y NR6, opcionalmente estando sustituido cada carbono del anillo con uno a tres grupos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilalquilo (C3-C10) , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes;

y donde

el término “alquilo”, tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono, pudiendo el grupo alquilo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes;

el término “alquileno” significa un grupo hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono;

el término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble, pudiendo el grupo alquenilo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, incluyendo grupos de orientaciones “cis” y “trans” o alternativamente orientaciones “E” y “Z”;

el término “alquenileno” se refiere a un grupo hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos a doce carbonos que contiene al menos un enlace doble, pudiendo el grupo alquenileno estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “alquinilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple, pudiendo el grupo alquinilo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “alquinileno” se refiere a un grupo hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos a doce carbonos que contiene al menos un enlace triple, pudiendo el grupo alquinileno estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “alilo” se refiere a un grupo de fórmula RC=CHCHR donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente tal como los definidos aquí, pudiendo el alilo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a doce átomos de carbono, pudiendo el cicloalquilo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, y que adicionalmente incluye estructuras cicloalquilo bicíclicas o tricíclicas, donde las estructuras bicíclicas y tricíclicas pueden incluir un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo arilo o heteroarilo;

el término “heteroalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono donde al menos uno de los átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, pudiendo el grupo consistir en un grupo de carbonos o con heteroátomos, y opcionalmente está sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, el término “heteroalquilo” incluye grupos alcoxi y heteroalcoxi;

el término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anillo donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el resto de los átomos del anillo iguales a C y pudiendo uno o más átomos del anillo estar sustituidos opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos más abajo, y donde el grupo puede ser un grupo de carbono o con heteroátomos, incluyendo aquellos donde los grupos heterocíclicos están fusionados con anillos aromáticos o heteroaromáticos;

el término “heteroalquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de tres a doce átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble y donde al menos uno de los átomos de carbono de ha sustituido por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, pudiendo el grupo ser un grupo de carbono o de heteroátomos y que opcionalmente está sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos, incluyendo grupos con orientaciones “cis” y “trans” o alternativamente “E” y “Z”;

el término “heteroalquinilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de tres a doce átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple y donde al menos uno de los átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, pudiendo el grupo ser un grupo de carbono o de heteroátomos, que opcionalmente está sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “heteroalilo” se refiere a grupos de fórmula RC=CHCHR donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente tal como se define aquí, donde al menos uno de los átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, y pudiendo consistir el grupo en un grupo de carbono o heteroátomos, pudiendo estar sustituido opcionalmente de forma independiente con uno o más de los sustituyentes aquí descritos;

el término “arilo” significa un grupo monocíclico de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 10 átomos de anillo o un hidrocarburo aromático policíclico, opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “heteroarilo” significa un grupo aromático monocíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo o un radical aromático policíclico que contiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los demás átomos del anillo C, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes de los aquí descritos;

el término “halo” representa flúor, cloro, bromo o yodo,

y el término “halógeno” se refiere a un sustituyente de flúor, cloro, bromo o yodo;

y cuando un grupo está sustituido con un sustituyente, el sustituyente se selecciona de entre halo, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gncicloalquilo, Gn-heterocicloalquilo, Gn-OR1, Gn-NO2, Gn-CN, Gn-CO2R1', Gn- (C=O) R1', Gn-O (C=O) R1', Gn-Oalquilo, Gn-OAr, Gn-SH, Gn-SR1', Gn-SOR1, Gn-SO2R1', Gn-S-Ar, Gn-SOAr, Gn-SO2Ar, arilo, heteroarilo, Gn-Ar, Gn- (C=O) NR2’R3’, Gn-NR2’R3’, Gn-NR1’ (C=O) R’, Gn-SO2 NR2’R3’, PO3H2, y SO3H2, siendo G igual a alquileno de 1 a 4 carbonos o alquenileno o alquinileno en cada caso de 2 a 4 carbonos, pudiendo dicho alquileno, alquenileno o alquinileno estar sustituido o no sustituido; n es cero o 1; R1’, R2’ y R3’ son, independientemente, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gn-cicloalquilo o Gn-heterocicloalquilo; y Ar es arilo o heteroarilo, pudiendo dichos alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gn-cicloalquilo, Gnheterocicloalquilo, Ar, R1’, R2’ y R3’ estar además sustituidos o no sustituidos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A está unido al menos a uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque X es N y R3 es hidrógeno.

5. Compuesto según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R6 es hidrógeno.

6. Compuesto según las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Z está unido al menos a uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico.

7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque Z está unido al carbono de la posición 6 del anillo bicíclico.

8. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque V es CH2.

9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R9 es hidrógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre:

11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque es

12. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque es

13. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque es

14. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque es

15. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque es

16. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero.

18. Combinación que incluye el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y otro agente terapéutico.

a benceno o DCM

a a a o